最近一段時間，媒體上頻頻爆出有關退燒藥“尼美舒利致命”的新聞。在國家藥監(jiān)局未做出回應之前，各地藥店已經自發(fā)地將“尼美舒利”下架。隨后，某國內尼美舒利生產商指出，該傳聞系國外制藥商為競爭退燒藥市場惡意所為，并向當地法院提起訴訟。

兒童的生理特點與成人迥異，兒科用藥遠非“劑量減半”那么簡單。

該事件的最新進展是：在臨床和學界普遍對尼美舒利的安全性提出質疑之際，2011年2月18日國家藥監(jiān)局在新聞發(fā)布會上指出，該藥在不良反應監(jiān)測時“暫未發(fā)現異常”，屬國家批準的兒科用藥。隨后媒體又爆出，該藥缺乏臨床試驗數據，系“鄭筱萸時代”審批的新藥，我國的藥品監(jiān)管體系一時間成了公眾輿論關注的焦點。

國外制藥廠商贊助學術研討會，讓人感到幕后推手，難逃惡意競爭之虞。文獻記載大量尼美舒利不良反應的病例，與官方不良反應監(jiān)控體系“查無記錄”自相矛盾，也讓人疑竇叢生。是利益作祟，競爭對手在“妖魔化”尼美舒利，還是“監(jiān)管不力”，職能部門刻意掩蓋不良反應數據?“尼美舒利風波”在百姓眼里愈發(fā)顯得撲朔迷離。

曾經的良藥

尼美舒利屬于非甾體類抗炎藥，是第一個高選擇性COX-2(Ⅱ型環(huán)氧酶)抑制劑。

尼美舒利藥物靶點明確，而且經口服給藥后腸胃吸收迅速，臨床療效上具有“起效快，藥勁大”的特點。尤其是，其他退燒藥作用如布洛芬、對乙酰氨基酚等收效甚微時，口服尼美舒利往往立竿見影。

尼美舒利藥用功能的發(fā)現，可上溯到1974年比利時的相關專利申請。1976年，瑞士公司 Helsinn Healthcare率先開發(fā)尼美舒利。1985年尼美舒利作為抗炎鎮(zhèn)痛藥在意大利首次上市。尼美舒利由于抗炎療效顯著，不會出現其他非甾體消炎藥常見的消化性潰瘍和胃腸道出血等副作用，曾經在歐洲市場和亞洲市場廣泛地用作抗炎鎮(zhèn)痛藥物，至今有二十五年的歷史。

尼美舒利暢銷的另一原因是，該藥的專利在上世紀九十年代就已到期。各國制藥廠商可以任意仿制該藥。如今世界上約有五十多個國家生產、銷售尼美舒利藥物，僅在印度就曾有七十余種不同的上市品牌。不受專利保護，工藝簡單，成本低廉，也令我國眾多藥企紛紛仿制生產該藥。尼美舒利在我國的抗炎藥物市場中銷售份額也是排名靠前。與今天媒體冠名的“奪命”惡名不同，尼美舒利上市之初，學界曾認為它是“相對安全”的 COX-2抑制劑藥物，甚至一度被視為良藥阿司匹林的替代品，后者因為存在著嚴重的腸胃損傷，在英國已經禁止在16歲以下兒童使用。

安全性確存爭議

但是自上個世紀末，關于尼美舒利副作用的報告開始出現。1998年，葡萄牙首先發(fā)現三起尼美舒利不良反應病例，葡萄牙遂禁止該藥用于兒科治療;同年，以色列也全面禁止了該藥的上市。1999年《柳葉刀》雜志就曾對尼美舒利的安全性進行過全面的討論。

最近十年，考慮到尼美舒利“肝毒性”等副作用，其上市之初較為寬泛的抗炎、止痛等適應癥，如今已經被嚴格地限制為急性疼痛、原發(fā)痛經、骨關節(jié)炎等有限的數種。尼美舒利的適用人群、使用劑量、最大療程也做了嚴格的規(guī)定。更有多個國家開始暫停尼美舒利的銷售或直接下架處理。

據世界衛(wèi)生組織編撰的《限制使用和提供的藥品》及《藥物警告》記載：

2002年，西班牙基于尼美舒利的肝毒性等問題，決定在歐盟對該藥做出評價前，暫停該藥銷售。

2003年，歐盟藥監(jiān)局下屬的“專利藥委員會”(CPMP)，對含尼美舒利的諸多藥品進行風險/收益評估，作出了正面評價。指出市場上應保留該藥品品種。但是，為降低該藥的副作用，應嚴格限制其的適應癥——急性疼痛、原發(fā)性痛經、關節(jié)炎等。

同年，阿根廷將尼美舒利列入需重點調查藥物流行病學的藥物目錄，以警示其可能帶來的副作用;孟加拉禁止尼美舒利的生產、銷售。

2004年，智利限制用于兒科治療的尼美舒利劑量不超過100mg。

2007年5月，愛爾蘭根據本國發(fā)生的7例肝損傷事件，暫停尼美舒利的銷售;6月，新加坡暫停尼美舒利的銷售;9月，歐盟藥監(jiān)局再次針對尼美舒利可能引起的肝毒性等作用發(fā)表聲明，除了肯定尼美舒利藥物收益大于其風險外，為降低用藥風險，嚴格限制該藥的療程不得超過15天，要求該藥包裝不得超過30份劑量，即15天用量。

2008年至2009年，阿根廷、不丹、埃及、馬來西亞、新加坡、泰國、烏克蘭、越南等國家開始嚴格限制尼美舒利的使用。

2009年，在歐洲受尼美舒利等藥品污染的食品添加劑(Fortodol)被強令下架。

2011年1月，印度禁止兒科使用尼美舒利混懸劑。

是否應該下架

尼美舒利在臨床使用中，可能會出現嚴重的藥物不良反應，這已經是不爭的事實。世界上不少國家基于安全性的考慮，已經禁售該藥。因此，在我國媒體爆出“尼美舒利藥物不良反應”新聞后，公眾的第一反應多為該藥應立即下架、撤市。

但是，有副作用甚至出現藥物不良事件，藥物就該立即下架么?為什么在不少國家禁售尼美舒利的同時，歐盟卻網開一面?

藥物不良反應本是藥物的天然屬性。西方制藥行業(yè)流傳著Peter Mere Latham(1789-1875)的名言：“良藥與毒藥本是作用不同的同一物質”，這與我國民間“是藥三分毒”的說法有異曲同工之妙。其他常用退燒藥如布洛芬、對乙酰氨基酚等，在安全性上其實也非無懈可擊。即便是已使用上百年的居家良藥阿司匹林，也存在著嚴重的腸胃損傷，在英國是嚴禁16歲以下兒童使用的。

尼美舒利在使用中可能會造成肝損傷、重癥肌無力等嚴重副作用，但是讓其下架未必是臨床上最好的選擇。在常規(guī)退燒藥無效情況下，可以將尼美舒利作為二線退燒藥使用。對于那些對阿司匹林敏感的哮喘患者，以及急性疼痛患者，尼美舒利仍然不失為一種選擇。所以，尼美舒利在臨床上仍有存在的必要。

正如歐盟藥監(jiān)局的聲明所言，權衡療效與副作用，該藥的收益是大于風險。對于尼美舒利的使用應強調“合理用藥”，嚴格限制該藥的適應癥、修訂其使用說明書，而不應聞風而動的下架、撤市。

兒科用藥，慎之又慎

兒童的生理特點與成人迥異，兒童的體液比重、體表面積均顯著高于成人，而其肝、腎等器官的代謝作用卻未發(fā)育成熟。因此，兒童口服藥物后，血藥濃度往往會高于成人，但藥物清除卻不及成人。這便會引起肝、腎等臟器的損傷。此外，人體內大腦的主要保護屏障——血腦屏障，在兒童階段也未發(fā)育成熟，藥物若透過血腦屏障，便會直接造成患兒的中樞神經損傷。

可見，兒科用藥遠非“劑量減半”那么簡單。兒科用藥的適應癥、劑量、禁忌都應做出明確的標示，上市監(jiān)管也更為嚴格。2002年，美國食品藥品管理局通過《最佳兒童醫(yī)藥品法案》，要求對65種兒科常用藥物進行上市后的再評價。歐盟也在2007年通過兒科用藥相關法律，旨在加強兒科用藥的不良反應，加強兒科用藥的安全性。而我國的藥品管理法、《藥品注冊管理辦法》等法規(guī)中，卻無兒科用藥的相關規(guī)定。

目前在兒科中廣泛使用尼美舒利的國家，主要有意大利、印度和土耳其。在意大利，雖然沒有明確證據表明，“合理使用”尼美舒利會造成嚴重藥物不良反應。但是有研究表明，根據該國的不良反應報告，使用尼美舒利會增加肝、腎損傷的風險。

在尼美舒利暢銷的印度，曾有制藥公司基于4097個尼美舒利處方進行跟蹤，得出兒童使用尼美舒利是安全的結論。但是，由于該國不斷出現兒科不良反應病例，早在2003年，便有論文提出“兒科禁用尼美舒利”的呼吁。2011年1月，印度最終禁止在兒科治療中使用尼美舒利混懸劑。

2009年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布《兒童標準處方集》，在兒童止痛退熱方面推薦了三種藥物：布洛芬、對乙酰氨基酚和阿司匹林。值得注意的是，其中沒有尼美舒利。

對于國內出現的尼美舒利風波，廠家多強調該藥仍在歐盟等地銷售，但是卻忽視了“適應癥”及 “適用人群”的概念。許多國家開始嚴格限制尼美舒利的適應癥，并對該藥說明書上標示不良反應、禁忌等。而在兒科臨床上使用尼美舒利，更應該慎之又慎。目前已有不少國家嚴禁12歲以下兒童使用尼美舒利。

“藥物警戒”亟待加強

尼美舒利作為上世紀末批準的藥物，上市十余年才由媒體爆出“不良反應”新聞，這就成了所謂“老牌藥”出現新問題。

根據目前的新藥審批法規(guī)，對于像尼美舒利這種已經在國外上市的品種，在國內作新藥報批時，屬于國家二類新藥。二類新藥由于已有在國外上市的經驗，在臨床試驗的要求上相對寬松，僅做“驗證性”研究。即便是按照一類新藥的標準進行嚴格臨床試驗，以目前的試驗規(guī)模(人數往往不足百人)、試驗周期(多為數月、半年)，許多可能的藥物副作用未必能夠在臨床試驗階段都顯露出來。

上世紀六十年代，西方國家發(fā)生的“反應?！?沙利度胺)藥害事件，造成上萬名畸形“海豹兒”的出生。這讓制藥界認識到了藥品的評價應延伸至上市之后。尼美舒利不良反應的出現，再次警示了藥物上市后再評價的重要性。

目前，藥物上市后再評價的主要途徑是“藥物不良反應”監(jiān)控。但是，我國目前的藥物不良反應監(jiān)測主要以醫(yī)院報告為主，其他報告途徑相對匱乏。去年國內“西布曲明”撤市晚于國外，也是源于藥物不良反應監(jiān)測的滯后。

自從近年來“齊二藥”、“欣弗”等嚴重藥害事件發(fā)生后，在兒科使用尼美舒利方面再現爭議，這些現象都在警示我國在藥物上市再評價、藥物警戒觀念、處方藥管理、兒科用藥立法等方面都有待加強和完善。