白先宏的選擇使中國少了一個為官的人,但中國抗體藥物發(fā)展史上卻多了意義非凡的一頁。親情的推動加上對生物醫(yī)藥大趨勢的看好,以及骨子里埋藏的那種渴望能做一些更實際事情的愿望,促使白先宏毅然投身實業(yè),1997年,美國基因泰克公司成功研發(fā)第一個人源化的單克隆抗體藥物,邁出了單抗藥物產(chǎn)業(yè)化的第一步。

百泰生物藥業(yè)董事長、總經(jīng)理白先宏

短短10多年歷史,抗體藥物呈現(xiàn)出銳不可擋的發(fā)展態(tài)勢,有幾個數(shù)字可以說明抗體藥物的地位和發(fā)展前景:1997年全球抗體藥物市場僅為3.1億美元,2000年時還不到30億美元,但到2009年,抗體藥物銷售額就達到258億美元。同年,在全球銷量排名前十位的“重磅炸彈”藥物中,有5只是抗體藥物,單品種銷售額均超過50億美元。預(yù)計2010年,全球抗體藥物總銷售額將達到400億美元。

生物醫(yī)藥是全球醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展最快的領(lǐng)域,而抗體藥物又是生物醫(yī)藥領(lǐng)域中發(fā)展最快的門類,市場規(guī)模以每年25%~27%的速度增長。目前,單克隆抗體藥物已經(jīng)成功應(yīng)用于腫瘤治療、自身免疫疾病治療等領(lǐng)域,是生物醫(yī)藥最重要的發(fā)展領(lǐng)域之一。不過,技術(shù)門檻高、投資大使得目前全球擁有單抗藥物的只有后來被羅氏全資收購的基因泰克、安進、葛蘭素史克等不超過8家企業(yè),而其中就有一家中國公司——百泰生物藥業(yè)有限公司。

在北京經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)榮京街一個安靜的院子里,坐落著這家我國領(lǐng)先的抗體和產(chǎn)業(yè)化企業(yè)——百泰生物藥業(yè)公司。這家企業(yè)曾在2007年被美國博樂新聞評價為:“中國罕有的真正具有創(chuàng)新能力的頂尖生物技術(shù)企業(yè)”;而因開發(fā)并成功產(chǎn)業(yè)化我國首個人源化單抗藥物泰欣生(尼妥珠單抗),在2008年中國生物技術(shù)年會上被認為是“我國生物技術(shù)發(fā)展史上的又一個里程碑”。百泰生物藥業(yè)在我國抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展中創(chuàng)造了多個第一:建成了中國第一個世界水平的抗體人源化技術(shù)平臺;設(shè)計建造了中國第一條全自動大規(guī)模哺乳動物細胞培養(yǎng)生產(chǎn)線;成功開發(fā)了我國第一個人源化單抗藥物。而所有這一切,都與一個人百折不撓的努力分不開。他就是百泰生物藥業(yè)的創(chuàng)始人、董事長兼總經(jīng)理白先宏。從某種程度上可以說是白先宏成就了百泰生物,他的不懈努力同時也積極促進了我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展進程。

在白先宏寬敞的辦公室里,《醫(yī)藥經(jīng)濟報》記者采訪了這位執(zhí)著的抗體開拓者。身著格子襯衫的白先宏看上去身材健壯,聲音洪亮,不修邊幅,講話帶著幾分山西口音,讓人感到質(zhì)樸親切如同熟悉的鄰家大叔。白先宏在交談中話不是很多,語言很質(zhì)樸,沒有華麗的辭藻和高深的理論,只是在回憶起早年為官時的成就和百泰生物藥業(yè)的發(fā)展時,話才會多起來。

對于現(xiàn)在40歲以下的人來說,雖然會經(jīng)常跳槽,但一般不會跨領(lǐng)域發(fā)展,特別是在一個領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)展到一定高度以后,更不會輕易放棄。而10多年前年近半百的白先宏卻作出了一個不同尋常的抉擇,也由此活出了兩段色彩迥異的人生。

1993年,誰也沒想到仕途一帆風(fēng)順的白先宏會突然放棄中央國家機關(guān)副司級領(lǐng)導(dǎo)的職位,離開人人羨慕的政府官員職位,受組織委派擔(dān)任了中國國際科學(xué)中心總經(jīng)理,開始了自己人生的另一種嘗試。

認識白先宏的人或多或少知道,在創(chuàng)建百泰生物藥業(yè)以前,白先宏曾在科技部工作過,但大多數(shù)人并不清楚他當時在環(huán)境科技管理領(lǐng)域出類拔萃的成就。白先宏是改革開放初期的第一屆清華大學(xué)碩士畢業(yè)生,在創(chuàng)建百泰生物以前曾擔(dān)任過原國家科委社會發(fā)展司副司長、中國國際科學(xué)中心總經(jīng)理和聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署技術(shù)經(jīng)濟選擇專家委員會主席,在環(huán)境管理政策的制定和促進環(huán)境保護國際合作方面,已經(jīng)站到了國家級層面:上世紀90年代初起草了聯(lián)合國環(huán)境與發(fā)展大會發(fā)展中國家部長級會議《北京宣言》,主持編寫了“中國環(huán)境與發(fā)展”白皮書、環(huán)境與生態(tài)國家中長期科技計劃、中國21世紀議程等多項國家計劃和政策的制定工作。

作為中國政府代表團副團長,他長期參與聯(lián)合國環(huán)境與發(fā)展大會籌備工作和聯(lián)合國全球氣候變化框架公約的談判工作。古巴的生物技術(shù)在全球處于領(lǐng)先水平。在對外科技合作的交往中,白先宏促進了中古之間的合作,其中包括生物醫(yī)藥項目,他曾經(jīng)幫助古巴在中國注冊了中國市場上第一個抗體藥物CD3(鼠源)。

說到“下海”創(chuàng)辦百泰生物藥業(yè)有限公司的原因,白先宏回憶說,老家的村子里有很多人因患食道癌、胃癌而死,白先宏的爺爺、母親也是。作為村子里走出來的最有出息的人,白先宏一直對癌癥治療藥物充滿濃厚的興趣,在科技部社會發(fā)展司時,他看到了生物醫(yī)藥發(fā)展的前景,在與古巴的交往中他了解了古巴的生物技術(shù)發(fā)展水平,發(fā)現(xiàn)了古巴的人源化抗體項目。親情的推動加上對生物醫(yī)藥大趨勢的看好,以及骨子里埋藏的那種渴望能做一些更實際事情的愿望,促使白先宏毅然投身實業(yè),一頭扎進生物醫(yī)藥領(lǐng)域,開始了充滿坎坷與艱辛的二次創(chuàng)業(yè)之路。白先宏的選擇使中國少了一個為官的人,但中國抗體藥物發(fā)展史上卻多了精彩的一筆。一頭扎進生物醫(yī)藥領(lǐng)域,開始了充滿坎坷與艱辛的二次創(chuàng)業(yè)之路。

[對話]

想做更實際的事

《醫(yī)藥經(jīng)濟報》:作為在環(huán)境管理領(lǐng)域代表國家參與國際事務(wù)、在科技部擔(dān)任司局級別官員的你,如果在原來的領(lǐng)域一直走下去,想必一定會更輕松、穩(wěn)定。是什么原因促使你毅然“下海”?現(xiàn)在回過頭來審視自己當年的決定,你后悔嗎?

白先宏:也后悔,也不后悔。確實,我在國家科委工作時,得到領(lǐng)導(dǎo)的關(guān)心和認可,參與制定了國家的環(huán)境科技政策,代表國家參與了環(huán)境方面很多重要的國際交往,是很值得自豪的。當時有朋友聽說我選擇“下海”時,很不理解,勸我別去企業(yè)。但我從骨子里希望能干一些更實際的事情。在我家鄉(xiāng),癌癥發(fā)病率很高,我爺爺、母親和很多村里人因癌癥死亡,我很希望能為家鄉(xiāng)人找到一種神奇的抗癌藥物。

當然,不作官員了,社會地位確實下降了,這是事實。但經(jīng)過我們10年來的不懈努力,終于在2008年使人源化抗體藥物在中國實現(xiàn)了大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化,為我國生物醫(yī)藥的發(fā)展做出了綿薄的貢獻,也算在生物醫(yī)藥發(fā)展史上寫下了一筆。

《醫(yī)藥經(jīng)濟報》:你原來是做環(huán)保管理的,怎么會選擇進入生物醫(yī)藥領(lǐng)域?當時你就預(yù)見到抗體藥物有這么大的發(fā)展前途?

白先宏:我雖然是學(xué)環(huán)境的,但學(xué)環(huán)境時也學(xué)過一點生物,有一點基本的概念。另外,1995年幫古巴在中國注冊了中國市場上第一個抗體藥物CD3,這個產(chǎn)品療效很好,讓我認識到古巴的生物技術(shù)發(fā)展很不錯,也意識到抗體藥物的療效和發(fā)展前景。但進入這個領(lǐng)域時確實有些懵懂,當時并沒有看出抗體產(chǎn)業(yè)有這么大的發(fā)展前景?，F(xiàn)在回想起來,風(fēng)險也很大。

企業(yè)8年沒錢入賬

《醫(yī)藥經(jīng)濟報》:當初創(chuàng)辦百泰生物藥業(yè)難嗎?遇到哪些主要障礙?

白先宏:我們能一步一步走到今天,可謂歷盡艱辛。在這個過程中,資金問題是企業(yè)生存發(fā)展的最大難關(guān)。

上世紀末,雖然從國家層面已經(jīng)認識到發(fā)展生物醫(yī)藥在未來國際競爭中的戰(zhàn)略重要性,但這是一個高投入、高風(fēng)險、長周期的行業(yè),投資者對于風(fēng)險和收益還看不清,很難下決心投入。就抗體藥物來說,1997年全球首個抗體藥物剛走向市場,雖然大家認可這是一個高科技的東西,但對前景都還很難看清。

古巴的生物技術(shù)在全球處于領(lǐng)先地位。1999年我們和古巴簽署了合資協(xié)議,古巴以技術(shù)入股,其他的開發(fā)和建設(shè)資金匡算需要8000萬元,這都需要我去融資。雖然我看好生物醫(yī)藥發(fā)展的大趨勢,從古巴找到了單抗項目,但還需要做臨床研究。我一家一家去找投資者,跑了50多家銀行和投資公司,但鮮有人愿意投資。有一次,一家公司被我說動了,決定投資,但在簽約的前一晚,正當我渾身輕松、躊躇滿志的時候,突然接到對方的電話說不投了,我就像當頭挨了一棒,木在那兒。不過幾經(jīng)周折,最終,幾個民營公司被我說服,投資了百泰生物。

《醫(yī)藥經(jīng)濟報》:資金到位了,公司也成立起來了,后邊的路順嗎?

白先宏:這一路走來,幾經(jīng)坎坷,最大的問題還是資金。最初我們估計幾千萬人民幣就行了,但真開始干了,發(fā)現(xiàn)這點錢遠遠不夠。2005年前是百泰生物最困難的時期,產(chǎn)品正在申請新藥證書,然而能否批下來誰心里也沒數(shù)。與此同時,廠房正在建設(shè),數(shù)千萬元的設(shè)備已經(jīng)訂貨等待安裝,幾乎天天都需要往里面砸錢,公司的財務(wù)卻異常緊張。向銀行申請貸款,銀行一看公司財務(wù)狀況,只花錢無進項,還沒有什么東西可抵押,當然不給貸款。找投資方?新藥審批還沒有下來,許多公司都不愿意冒這個風(fēng)險,當時感覺實在是撐不下去了。

無奈之下,我只好到處跟朋友借錢,今天借20萬,明天借30萬,錢雖然借了不少,但是對于公司來說,依然撐不了幾天,嘩啦嘩啦很快就花了出去。就這樣撐了8年,這8年公司每天只看見錢嘩嘩地流出去,不見錢進來。

《醫(yī)藥經(jīng)濟報》:確實,錢不是萬能的,但沒有錢萬萬不能。新藥研發(fā)更是燒錢的事情。你們的單抗藥物研發(fā)順利嗎?其他方面的進展呢?

白先宏:我們的新藥研發(fā)和報批都很順利,尼妥珠單抗在2005年4月就獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的生物一類新藥證書,填補了我國人源化單抗藥物的空白。

產(chǎn)業(yè)化是百泰生物面對的另外一個難題,幸運的是我們的生產(chǎn)線設(shè)計和調(diào)試過程也比較順利。生物藥和中藥、化學(xué)藥不同,把在實驗室完成的實驗進行量化生產(chǎn)是一個非常大的技術(shù)跨越。怎么把實驗室的流程變成生產(chǎn)線,如何進行廠房規(guī)劃,達到實驗室里特定的條件等,都需要自己去摸索。單抗藥物的生產(chǎn)只有少數(shù)幾個國外生物制藥巨頭掌握,并作為核心技術(shù)嚴格保密。經(jīng)過我們技術(shù)人員的努力鉆研,自己設(shè)計了一套設(shè)備和生產(chǎn)工藝,然后跟設(shè)備供應(yīng)商經(jīng)過長達數(shù)月的協(xié)調(diào),最后確定了需要何種設(shè)備、信號如何輸出和生產(chǎn)線制作方案。一年之后,生產(chǎn)設(shè)備終于制造完成,運到百泰生物。

然而好事多磨,因為沒有經(jīng)驗,在廠房辦公樓的基建過程中,與工程承包單位簽訂合同后我們就把工程款交給了對方,希望對方能按計劃完成基建施工。沒想到這家公司拿到錢后把工程轉(zhuǎn)包給另一家公司,導(dǎo)致工期一拖再拖,設(shè)備安裝調(diào)試等也受到影響,本應(yīng)在2005年完工的工程一直拖到2007年。這就意味著我們的產(chǎn)品晚上市了2年。

幸運的是,生產(chǎn)線調(diào)試非常成功。2008年,百泰生物的生產(chǎn)車間終于通過了國家食品藥品監(jiān)管局的GMP認證,同年,泰欣生終于成功上市。

《醫(yī)藥經(jīng)濟報》:10年來,你帶領(lǐng)百泰走過了不平凡的道路,在這個過程中,你認為取得今天的成績的關(guān)鍵因素是什么?

白先宏:百泰生物發(fā)展到今天,可謂一路坎坷,歷盡艱辛。能走到今天,堅持是最重要的。多少次,企業(yè)為資金所困,幾乎堅持不下去的時候,我承受著難以想象的壓力,但從未想過要放棄。我想,是韌性和恒心使我們走到今天。

在這個過程中,百泰生物形成了一個懂技術(shù)、能吃苦、有共同理想和發(fā)展目標的核心團隊。在公司成立后的8年中,我們都在不停地付出和投入,企業(yè)多次命懸一線,不止一次借錢發(fā)工資——這種寂寞和等待,無論是對投資人,還是對企業(yè)來說,都是非常嚴酷的考驗。在這個過程中,有的人選擇了離開,我理解他們的選擇。我們也凝聚了一批同甘苦、共理想的核心員工,我很感動于大家的奉獻精神和為理想潛心追求、認真做事的韌性和耐得住寂寞的精神。我想這是我們成功的關(guān)鍵。

未來路還長

《醫(yī)藥經(jīng)濟報》:泰欣生是我國第一個基因重組人源化單克隆抗體藥物,一類新藥。那么泰欣生在技術(shù)上有哪些創(chuàng)新和突破?

白先宏:泰欣生正式上市銷售后市場反應(yīng)良好,2009年銷售額就達到1.6億元。泰欣生在中國生產(chǎn)上市,主要填補了我國生物制藥領(lǐng)域的兩大空白:哺乳動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)生產(chǎn)重組蛋白類藥品的空白和中國治療性人源化單克隆抗體的空白。

2000年,百泰生物正式成立后,通過合作方古巴分子免疫中心,我們引進了一些古巴的單抗體藥物技術(shù)。然而要想研究出真正的產(chǎn)品,技術(shù)仍是百泰生物要邁過去的第一道坎。當時,單克隆抗體的技術(shù)和工藝主要掌握在基因泰克、安進等公司手里。尤其是抗體人源化技術(shù)和哺乳動物細胞規(guī)?；囵B(yǎng)技術(shù),一直是大型跨國生物醫(yī)藥公司的核心技術(shù),受到嚴格保密。在泰欣生上市之前,國內(nèi)該類藥物市場主要被進口產(chǎn)品所壟斷。

全自動大規(guī)模哺乳動物細胞培養(yǎng)是一項非常復(fù)雜的系統(tǒng)工程,要求非常精確和嚴謹。它是在一個人為設(shè)定的、模擬生物有機體的可控環(huán)境中培養(yǎng)哺乳動物細胞,并通過控制其新陳代謝過程以表達我們所需要的抗體蛋白。我們自主設(shè)計開發(fā)的1000升規(guī)模哺乳動物細胞灌流培養(yǎng)系統(tǒng),是國內(nèi)第一條全自動大規(guī)模哺乳動物細胞培養(yǎng)生產(chǎn)線,也是目前國內(nèi)規(guī)模最大、設(shè)施最完備、技術(shù)最先進的大規(guī)模細胞培養(yǎng)技術(shù)平臺。在細胞密度、細胞活力、表達量等關(guān)鍵指標方面,與強生、拜耳、惠氏等國際知名跨國制藥企業(yè)水平相當,達到世界先進水平,使我國第一次在大規(guī)模哺乳動物細胞培養(yǎng)藥物生產(chǎn)領(lǐng)域擁有了自主工業(yè)技術(shù)產(chǎn)權(quán)。

泰欣生也是我國第一個且唯一一個上市的國產(chǎn)人源化單克隆抗體藥物?？贵w人源化技術(shù)是把鼠源性單抗的大部分轉(zhuǎn)換為人的成分,使之接近于人體自身的抗體,從而消除人體免疫系統(tǒng)對異源性蛋白的排異反應(yīng)。多年來,抗體人源化一直是我國抗體技術(shù)攻關(guān)的主要方向。百泰生物藥業(yè)采用先進的“CDR移植”技術(shù),開發(fā)出的泰欣生人源化程度高達95%,達到國際同類產(chǎn)品領(lǐng)先水平。

《醫(yī)藥經(jīng)濟報》:對于百泰未來的發(fā)展,你設(shè)定了什么樣的目標?企業(yè)進一步做大的突破口在哪里?

白先宏:做中國的基因泰克,這是我為百泰定下的目標。百泰是中國最早開始做抗體藥物的企業(yè),在研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化方面達到了國際先進水平,也打下了良好的基礎(chǔ)。未來在這方面我們將繼續(xù)努力。

今后5年將是抗體藥物發(fā)展的高潮期,也是我國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要機遇期。在新產(chǎn)品研發(fā)方面,我們正在積極進行產(chǎn)品線擴充。目前,公司的一個治療性疫苗已經(jīng)進入了Ⅰ期臨床試驗,而國際上治療性疫苗也只是進入了Ⅲ期臨床試驗階段。同時,百泰生物還在積極進行包括用于腫瘤靶向治療的EGF疫苗、用于牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的人源化抗CD6單抗、用于逆轉(zhuǎn)器官移植排斥反應(yīng)的抗CD3單抗等的研發(fā),計劃在未來5年內(nèi)實現(xiàn)3~4個抗體新藥的上市。

在生產(chǎn)方面,我們正在積極擴大產(chǎn)能。原來一期建設(shè)的生產(chǎn)線裝備了750升的細胞生物反應(yīng)器,年產(chǎn)抗體能力達8千克,正在興建的二期工程將使年生產(chǎn)能力提高到40千克。并在現(xiàn)有的750升生產(chǎn)線的基礎(chǔ)上,通過工藝技術(shù)創(chuàng)新和開發(fā),再設(shè)計建造兩條2500升規(guī)模的哺乳動物細胞培養(yǎng)生產(chǎn)線,并應(yīng)用新型工藝技術(shù),提高單位體積生產(chǎn)能力3倍,將抗體生產(chǎn)能力提高到80千克。產(chǎn)能擴大后產(chǎn)品價格將可以降下來,其競爭力和社會受益人群必將大大增加。

《醫(yī)藥經(jīng)濟報》:這些年來,國際上一直很重視生物產(chǎn)業(yè)和生物經(jīng)濟的發(fā)展,到目前為止,我國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在國際上處于怎樣的地位?與先進國家之間的差距主要在哪些方面?

白先宏:10年來,抗體藥物飛速發(fā)展,全球年銷售額達到400億美元,成為10年來生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要推動力。有研究顯示,目前我國生物技術(shù)藥物市場規(guī)模約400億元,未來有望培育成3000億~5000億元的產(chǎn)業(yè)。

我國抗體產(chǎn)業(yè)與國際先進水平差距較大,這表現(xiàn)在抗體藥物的創(chuàng)新能力較為薄弱,自主開發(fā)品種少。迄今為止,美國FDA已批準32種治療性抗體藥物,我國已批準上市抗體品種13只,其中7只為進口品種,6只為國內(nèi)生產(chǎn),包括3只一類新藥(2只人源化抗體,1只嵌合抗體)。我國抗體市場規(guī)模較小,以國際市場抗體藥物市場狀況測算,國內(nèi)抗體市場容量至少應(yīng)達到50億~100億元人民幣,但目前遠未達到。此外,我國具有成熟的抗體工業(yè)技術(shù)體系和規(guī)?；a(chǎn)能力的企業(yè)為數(shù)不多,生產(chǎn)規(guī)模較小。

《醫(yī)藥經(jīng)濟報》:現(xiàn)在國家把生物醫(yī)藥列為戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè),要在“十二五”期間使生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)獲得長足發(fā)展,成為支柱產(chǎn)業(yè),對此你有什么具體建議?

白先宏:我很高興國家將生物產(chǎn)業(yè)列為七大戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)之一,希望政府能夠盡快出臺和落實相關(guān)促進政策。生物醫(yī)藥是典型的高投入、高風(fēng)險行業(yè),在發(fā)展初期需要大量資金,希望政府能夠?qū)π滤幯邪l(fā)有一些資金上的支持。同時,應(yīng)促進建立良好的風(fēng)險投資和退出機制,使企業(yè)能夠靈活獲得其他資金的支持。除了在資金上給予支持以外,希望政府在稅收上給以傾斜。目前百泰生物屬于高新技術(shù)企業(yè),稅費減半征收,但是很快就要到期了,即將到來的25%的稅負讓百泰生物感覺壓力很大。希望國家對創(chuàng)新型企業(yè)能有更多稅收上的優(yōu)惠。

在產(chǎn)業(yè)政策方面,應(yīng)制定促進仿制生物藥注冊的規(guī)范。目前國際上有一些專利到期的生物藥,企業(yè)可以進行仿制。目前我國沒有仿制生物藥注冊的相關(guān)政策,而是要求和新藥一樣做相關(guān)試驗,這不利于促進我國生物藥的發(fā)展。印度的生物仿制藥政策比較寬松,因此現(xiàn)在印度的生物藥發(fā)展很迅速。此外,希望能將這些抗體藥物納入醫(yī)保范圍,這樣有利于培育大品種。