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禮進生物將在2023 ASCO上報告4-1BB激動劑臨床成藥性突破

2023-05-26 09:02 點擊:

禮進生物將在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會 (ASCO) 年會上以墻報討論的形式報告禮進生物CD137(4-1BB)單克隆激活性抗體LVGN6051與默沙東的PD-1抑制劑可瑞達(帕博利珠單抗)的聯(lián)合治療安全性和有效性數(shù)據(jù),這將是4-1BB激動劑的首次臨床成藥性突破。

4-1BB(又稱CD137)為一種重要的激活型免疫檢查點分子,屬于腫瘤壞死因子受體家族分子(TNFRSF)。 4-1BB主要在抗原活化后的T細胞上表達,受4-1BB配體(4-1BBL)調(diào)控激活(圖1),通過下游信號通路產(chǎn)生共刺激信號誘導(dǎo)CD8+和CD4+T細胞的增殖和活性,加強免疫功能[1-3]。

圖1. 生理性TNFRSF家族4-1BB激活機制。 4-1BB受體激活機制是通過細胞之間配體(4-1BBL)和受體(4-1BB)相結(jié)合時誘導(dǎo)形成多聚體,受體-配體三聚體的交聯(lián)和寡聚是受體下游信號激活的前提條件。這個天然調(diào)節(jié)機制保證精細的時間和空間激活信號。

現(xiàn)有文獻記載大量的實驗室和臨床數(shù)據(jù)都明確支持靶向4-1BB 激動劑抗體用于癌癥免疫療法的治療潛力。4-1BB在記憶效應(yīng)CD8+ T細胞上有特異性高表達,4-1BB激動劑可以在腫瘤微環(huán)境中針對性促進這類T細胞活化,提高它們與殺瘤直接相關(guān)的細胞毒性,而避免其它T細胞被激活可能帶來的不良反應(yīng),從而綜合提升有效性和安全性,擴大臨床治療窗口[4, 5]。另外,4-1BB被證明對于T細胞的體內(nèi)長期存活率、腫瘤抗原識別的T細胞克隆豐度和免疫記憶都起重要作用。這些特性已在CAR-T領(lǐng)域被得到充分證實,目前6款上市CAR-T產(chǎn)品中的4款引入了4-1BB胞內(nèi)區(qū)。同時,4-1BB激動劑還可增加NK介導(dǎo)的殺傷功能包括ADCC,這是它通過天然免疫系統(tǒng)達到抑瘤效果的另一個機制。

目前全球已有多款4-1BB激動性抗體進入癌癥臨床研究階段,最早進入臨床的包括BMS的urelumab和Pfizer的utomilumab。盡管兩款藥物早期的研發(fā)之路并不順利,反復(fù)在療效不足和肝毒性過大兩個極端徘徊,但其長時間的臨床探索,包括隨后的追溯性機制研究,為新一代4-1BB激動劑研發(fā)提供了扎實的基礎(chǔ)和線索,多款新一代腫瘤靶向的4-1BB激動劑陸續(xù)進入臨床。

禮進生物專注于開發(fā)創(chuàng)新的腫瘤免疫療法,利用其自主研發(fā)的交聯(lián)抗體xLinkAb技術(shù)平臺平衡利用候選抗體的多種功能,產(chǎn)生具有腫瘤靶向免疫激活功能的激動劑產(chǎn)品。 LVGN6051是一種條件性 4-1BB 激動性雙功能單克隆抗體,可在腫瘤微環(huán)境中選擇性結(jié)合 Fcγ 受體 FcγRIIB,依賴雙靶點結(jié)合引起交聯(lián)以獲得最佳活性(圖2)[6, 7]。

圖2. 禮進生物L(fēng)VGN6051 xLinkAb激動性抗體作用機制。LVGN6051單抗Fab端特異性高親和力結(jié)合4-1BB靶點,其Fc端選擇性結(jié)合FcγRIIB,產(chǎn)生雙特異結(jié)合,通過提高整體親和力(avidity),介導(dǎo)促成4-1BB—LVGN6051-FcγRIIB復(fù)合物及其交聯(lián)集聚,高效激活4-1BB下游信號通路,釋放其生物學(xué)功能。

LVGN6051雙功能作用機制和其它在研的4-1BB雙抗分子相比,有相似的靶向腫瘤微環(huán)境的設(shè)計理念,且有更天然的生物學(xué)機理和高度成熟的抗體大分子生產(chǎn)優(yōu)勢。在首例人體給藥的Ia期研究中,我們探索出 LVGN6051 單藥以及與帕博利珠單抗(pembrolizumab)聯(lián)合使用的LVGN6051二期推薦劑量(RP2D)均為4 mg/kg, 每3周給藥一次。 其臨床體現(xiàn)出良好的耐受,并在先前免疫治療無效或復(fù)發(fā)的患者中體現(xiàn)出確定的臨床獲益。

PD-1信號通路可以抑制 T 細胞的激活、增殖,誘導(dǎo)效應(yīng) T 細胞的凋亡。 PD-1 抑制抗體可以恢復(fù) T 細胞的功能,激活免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤,是一種廣譜、長效的抗腫瘤藥物[1, 2],已在多個不同類型的腫瘤中被納入標準治療方案。 4-1BB作為激動性受體,與PD-1等抑制性受體的“踩剎車”功能相對立協(xié)調(diào),發(fā)揮“加油門”的作用,直接激活T細胞的抗腫瘤免疫功能(圖3)。

利用細胞因子介導(dǎo)和細胞間接觸等相互作用, 4-1BB的激活可導(dǎo)致PD-L1上調(diào);而PD-1 的阻斷可誘導(dǎo)4-1BB表達,4-1BB和PD-1胞內(nèi)信號通路相互交叉,因此4-1BB激動劑和PD-1抑制劑的臨床聯(lián)用會產(chǎn)生更強大更有效的抗腫瘤免疫激活(圖3)。

圖3. 4-1BB和PD-1信號通路的交叉及4-1BB激動劑和PD-1抑制劑的協(xié)同效應(yīng)。 4-1BB激活促進免疫細胞因子釋放,誘導(dǎo)PD-L1升高和PD-1活化,而阻斷PD-1活性可引起4-1BB升高。4-1BB和PD-1胞內(nèi)信號通路的交叉,共同協(xié)調(diào)T細胞的抑瘤免疫功能。因此, 4-1BB激動抗體LVGN6051和PD-1抑制抗體Pembrolizumab能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),增強免疫細胞功能。

臨床前研究中, LVGN6051 單藥表現(xiàn)出極強抗腫瘤活性,且與PD-1 抗體聯(lián)用時效果更強,證實了4-1BB和PD-1信號通路的協(xié)同作用機制(圖3)。

臨床上, LVGN6051也實現(xiàn)了首個4-1BB激動劑成藥性的突破。 LVGN6051單藥以及與PD-1抗體帕博利珠單抗(pembrolizumab) 聯(lián)合中的2期推薦劑量(RP2D)均為4 mg/kg,遠遠高于urelumab(BMS開發(fā)的第一代激動劑4-1BB單抗,受毒性限制其RP2D≤0.3 mg/kg),體現(xiàn)出良好的臨床耐受。 LVGN6051與PD-1抗體帕博利珠單抗聯(lián)合使用在末線非小細胞肺癌、頭頸癌、黑色素瘤、前列腺癌等多個適應(yīng)癥患者中均呈現(xiàn)明確臨床獲益,提示有望滿足PD-1不應(yīng)答或耐藥的巨大臨床需求。例如在經(jīng)過多線免疫治療(PD-1及CTLA-4抗體)無效或復(fù)發(fā)的黑色素瘤患者中, LVGN6051與PD-1抗體帕博利珠單抗聯(lián)合治療在早期劑量探索階段Ia期就實現(xiàn)了25%的應(yīng)答率(2 of 8)。這是4-1BB激動劑抗體和PD-1抗體聯(lián)用方案,在近10年內(nèi)繼utomilumab與Pembrolizumab(2014年)以及urelumab和nivolumab(2016年)之后,首次臨床突破。

禮進生物將在將2023 ASCO上報告4-1BB激動劑臨床成藥性突破:

First-in-human, phase 1a dose finding of LVGN6051 CD137/4-1BB agonistic antibody with or without pembrolizumab in patients with advanced solid tumors.

Presenter: Adil Daud, MD | University of California-San Francisco

Abstract: 2525 | Poster Bd #: 367

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/220485

Poster Session

Developmental Therapeutics—Immunotherapy

Primary Track: Developmental Therapeutics—Immunotherapy

Meeting Venue

June 3 – 8:00 AM CDT

Hall A | On Demand

Poster Discussion Session

Developmental Therapeutics—Immunotherapy

Primary Track: Developmental Therapeutics—Immunotherapy

Meeting Venue

June 3 – 3:00 PM CDT

S100bc | On Demand

關(guān)于禮進生物

禮進生物是一家領(lǐng)先的生物科技醫(yī)藥公司,專注于開發(fā)創(chuàng)新的腫瘤免疫新藥和療法。禮進生物利用其自主研發(fā)的xLinkAb交聯(lián)抗體技術(shù)平臺,平衡利用候選抗體大分子的多種功能,產(chǎn)生具有腫瘤靶向免疫激活功能的激動劑產(chǎn)品。研發(fā)管線包括處于臨床II期的兩款極具first-in-class的激動劑單抗,以及臨床前系列腫瘤抗原靶向依賴性多抗產(chǎn)品。目前最為領(lǐng)先的4-1BB(CD137)激動性抗體LVGN6051的臨床安全性和活性已得到臨床I期證實,與默沙東的PD-1抑制劑可瑞達®(帕博利珠單抗)聯(lián)用治療成人晚期腫瘤的Ib /II期臨床試驗正在美國開展。同時,LVGN6051聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子受體小分子抑制劑的II期臨床試驗正在中國進行。 CD40激動性抗體LVGN7409在中國和美國I期臨床試驗完成,已獲得突破性的初步安全及有效性數(shù)據(jù),正與美國百時美施貴寶合作開展一項開放標簽多中心隨機的臨床II期試驗,旨在評估LVGN7409 聯(lián)合歐狄沃®或多西他賽對晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺(NSCLC)的療效和安全性。禮進生物自主研發(fā)PD-1抗體LVGN3616也在中美臨床I期。另外,公司臨床前管線布局有系列腫瘤靶向的CD3和4-1BB協(xié)同激活的多特異性抗體,這是禮進生物在現(xiàn)有CD3雙特異性抗體T細胞接合器(T cell engager, TCE)的基礎(chǔ)上,應(yīng)用交聯(lián)抗體平臺開發(fā)定向激活T細胞腫瘤治療免疫球蛋白TROY-Ig (T-cell Redirecting Oncology Yukon Immunoglobulin) 系列新一代的多特異性抗體TCE。目前,公司已完成TROY-Ig平臺專利申請,并已將多個候選項目推進到CMC工藝開發(fā)階段,保障禮進生物在全球激動劑抗體領(lǐng)域持續(xù)保持領(lǐng)先。

https://www.lyvgen.com/

參考文獻

1.Chester, C., et al., Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale, clinical results, and future strategies. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2018. 131(1): p. 49-57.

2.Shuford, W.W., et al., 4-1BB costimulatory signals preferentially induce CD8+ T cell proliferation and lead to the amplification in vivo of cytotoxic T cell responses. The Journal of experimental medicine, 1997. 186(1): p. 47-55.

3.Pollok, K.E., et al., Inducible T cell antigen 4-1BB. Analysis of expression and function. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), 1993. 150(3): p. 771-781.

4.Horton, B.L., et al., Intratumoral CD8+ T-cell Apoptosis Is a Major Component of T-cell Dysfunction and Impedes Antitumor ImmunityApoptosis of CD8+ TILs Limits Antitumor Immunity. Cancer immunology research, 2018. 6(1): p. 14-24.

5.Melero, I., et al., Monoclonal antibodies against the 4-1BB T-cell activation molecule eradicate established tumors. Nature medicine, 1997. 3(6): p. 682-685.

6.Liu, L., et al., Antibody-targeted TNFRSF activation for cancer immunotherapy: the role of FcγRIIB cross-linking. Frontiers in Pharmacology, 2022: p. 2317.

7.Qi, X., et al., Optimization of 4-1BB antibody for cancer immunotherapy by balancing agonistic strength with FcγR affinity. Nature Communications, 2019. 10(1): p. 2141.

Tags:激動劑 藥性 臨床 突破 生物

責(zé)任編輯:露兒

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