5月18日，CFDA連發(fā)5個指導原則的正式稿，分別屬于兩大公告——“總局關于發(fā)布成人用藥數(shù)據外推至兒科人群的技術指導原則的通告（2017年第79號）”和“總局關于發(fā)布仿制藥質量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查指導原則”等4個指導原則的通告（2017年第77號）”。

兒科免臨床機會：利好東亞國家上市產品

“成人用藥數(shù)據外推至兒科人群的技術指導原則”正式稿正視了兒科患者開展臨床試驗存在的難度——特有倫理挑戰(zhàn)（如安慰劑的使用）、實際操作困難（如療效評估、研究中需要為患兒提供特殊保護）、生長/發(fā)育顯著差異等，并明確了數(shù)據外推針對的是有效性和安全性的數(shù)據。

通常情況下，數(shù)據外推主要針對有效性數(shù)據，以獲得明確的劑量。但在一些情況下，充分考慮藥物對不同年齡階段兒科人群的安全性，特別是與生長發(fā)育相關的遠期安全性時，就要關注安全性數(shù)據。

此外，正式明確了適用范圍僅適用于已有中國成人數(shù)據的產品外推至中國兒科人群，無中國成人數(shù)據產品的外推不屬于本次指導原則的適用范圍。

數(shù)據外推的主要原理也有所調整。按照“征求意見稿”，“兒科人群藥物臨床試驗所使用的數(shù)據外推的主要原理是出于倫理學和效率方面的考慮，避免在目標人群開展不必要的研究，從而減少倫理學擔憂，并將資源分配到最需要開展研究的領域”。在“正式稿”中則為，“通過科學的研究方法，將已知中國成人的研究信息和結論，擴展到未知的兒科人群（目標人群）從而減少在未知兒科人群開展不必要的研究”。這意味著數(shù)據外推的原理與倫理學基本無關。

鑒于預測人群間的相似度越高、預測準確度越高時，外推的可能性越大，所需額外研究數(shù)據的必要性越低，“正式稿”對數(shù)據來源、評估方法等都有了新的提高：“已知數(shù)據”的來源方面，正式稿增加了“診斷研究、藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD）研究”；“相似性”評估增加藥物暴露量和藥物效應關系的評估；實施外推分析時若假設未被驗證，新增“有必要時再收集數(shù)據或可以有數(shù)據分段使用的考慮”。

方法學方面，無論“正式稿”還是“征求意見稿”，根據外推假設中已知數(shù)據在已知人群與目標人群的相似程度，將外推模式分為以下三種：完全外推、部分外推和不進行外推。

“完全外推”模式為目標人群與已知人群間具高度相似性，并且假設（預測）具高度準確性。“部分外推”模式為目標人群與已知人群間具一定相似性，和/或假設（預測）具一定不確定性。“不進行外推”模式為目標人群與已知人群間不具相似性，和/或假設（預測）具有高度不準確性。

“正式稿”根據是否國外已獲批兒科人群適應癥、是否已有國內外兒科人群應用的參考文獻（或其他支持性數(shù)據），分為“已有中國成人數(shù)據且國外已獲批兒科人群適應癥的數(shù)據使用”“有中國成人數(shù)據且國內外兒科人群參考文獻可獲得的數(shù)據使用”和“僅有中國成人數(shù)據的外推”三種情況開展外推。“征求意見稿”則是按數(shù)據來源分為“中國成人數(shù)據的外推”“國外兒科人群數(shù)據的外推”和“已有文獻或其他支持性數(shù)據的外推”。

“正式稿”的“已有中國成人數(shù)據且國外已獲批兒科人群適應癥的數(shù)據使用”基本和征求意見稿的“國外兒科人群數(shù)據的外推”要求基本一致，只是增加了已有中國成人數(shù)據這一項。

在已有中國成人數(shù)據、國外兒科人群適應癥已獲批的情況下，不同國家或地區(qū)的疾病流行病學、病因、發(fā)病機理和疾病進展預后不存在差異；國內外成人患者試驗數(shù)據中，不存在顯著種族差異，包括臨床藥理學（藥物代謝動力學、藥效學）和治療學（醫(yī)療實踐、安全有效性數(shù)據）等方面的差異，可沿用國外兒科人群藥物臨床試驗數(shù)據。

正式稿的“已有中國成人數(shù)據且國內外兒科人群參考文獻可獲得的數(shù)據使用”主要對應征求意見稿的“已有文獻或其他支持性數(shù)據的外推”一項。正式稿主要提倡的是系統(tǒng)評價方法。系統(tǒng)評價分為定量和定性兩類：定量的系統(tǒng)評價即采用Meta分析方法，定量合并原始研究數(shù)據；若納入的研究間存在異質性等，不能定量合并，可采用定性描述方式完成。相對于征求意見稿更關注Meta分析方法，正式稿方法學更全面。

對于已有中國成人數(shù)據，國內外兒科人群適應癥均未獲批、但有國內外兒科人群臨床用藥證據的情況，通過系統(tǒng)評價方法后，將現(xiàn)有研究證據作為修訂、完善說明書中兒科人群用藥信息的主要依據，亦即有望可以免臨床。

正式稿的“僅有中國成人數(shù)據的外推”對應征求意見稿的“中國成人數(shù)據的外推”，基于現(xiàn)有認識，成人臨床試驗數(shù)據向兒科人群的外推多數(shù)情況下限于療效數(shù)據；而兒科人群安全性數(shù)據的獲得則通常需要在兒科人群中開展試驗，兒科人群安全性臨床試驗是必須做的。

有效性臨床試驗的流程方面，CFDA借鑒了美國食品藥品管理局（FDA）的兒科人群研究設計與外推決策流程圖（見圖1），根據不同的情況相同或類似機制藥物在成人及兒科人群間的人體藥代動力學PK、PD試驗結果，從成人劑量外推擬用于兒科人群的劑量。

圖1 兒科人群研究設計與外推決策流程圖

利好方向<<<

綜上所述，“成人用藥數(shù)據外推至兒科人群的技術指導原則”利好國內目前已上市的化學藥在東亞國家上市時已增加兒科適應癥的產品，以上產品幾乎無需再開展種族研究，直接可免臨床。

一致性評價“小改動”：為推動企業(yè)執(zhí)行

仿制藥質量和療效一致性評價四大原則中，“研究現(xiàn)場核查指導原則”改為“研制現(xiàn)場核查指導原則”。不過，改動并不大，如要求對藥物溶出度儀僅進行機械驗證，無需性能驗證試驗等。

“生產現(xiàn)場檢查指導原則”方面，檢查要點新增申報資料與生物等效性研究和臨床研究中原輔料及內包裝材料的來源、成品處方與生產工藝、生產批量的一致性。用于生物等效性、臨床研究、體外評價的藥品的生產過程，應與生產現(xiàn)場檢查的動態(tài)生產過程以及申報資料內容一致。質量風險管理的范圍和重點，新增了在公司內部進行的風險管理活動。以上內容的調整充分展現(xiàn)了對藥品全生命周期管理的理念。

“生產現(xiàn)場檢查指導原則”刪除了生產批量與申報的批量不一致、生產工藝與申報資料不一致需要進一步研究和驗證，表明了工藝和資料在檢查時就必須要一致的要求，研究和驗證不屬于一致性評價生產現(xiàn)場檢查的范疇。

“臨床試驗數(shù)據核查指導原則”參考了“關于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新改革臨床試驗管理的相關政策”（征求意見稿），“承擔仿制藥一致性評價臨床試驗項目的醫(yī)院資格待總局明確”被刪去。結合“關于進一步規(guī)范仿制藥質量和療效一致性評價參比制劑選擇等相關事宜的指導意見（征求意見稿）”等關于參比制劑的規(guī)定，“參比制劑的合法來源證明為藥檢報告、藥品說明書等”被刪。

“有因檢查指導原則”則基本沒有更改。

利好方向<<<

綜上所述，一致性評價四大指導原則正式稿和征求意見稿之間的改動并不大，四大指導原則更多是為了推動一致性評價的進程。國內用同一條生產線生產上市并在歐盟、美國或日本獲準上市的藥品和地產化的原研藥品，將有望在指導原則發(fā)布后加快一致性評價認證過程。