今天默沙東和拜耳宣布開始招募其心衰藥物、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑Vericiguat的國際多中心三期臨床試驗(yàn)。這個(gè)叫做VICTORIA的試驗(yàn)將招募近5000左心室射血功能障礙心衰患者，比較Vericiguat在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上和安慰劑對心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響。這個(gè)試驗(yàn)將需要3.5年時(shí)間完成。

Vericiguat是由拜耳發(fā)現(xiàn)，但2014年默沙東參與合作開發(fā)，這個(gè)三期將由默沙東操刀主罰。sGC是一氧化氮（NO）通路的一個(gè)關(guān)鍵酶。雖然NO曾經(jīng)作為神藥之一開發(fā)，但其安全窗口有限，耐受不好。Vericiguat可以不通過NO激活這個(gè)通路，二期臨床中顯示耐受性不錯(cuò)。

雖然癌癥已經(jīng)在西歐和美國20幾個(gè)州取代了心血管疾病成為頭號健康殺手，但是心衰依然是巨大的健康問題。僅美國就有500萬患者，每年100萬人因心衰住院，約1/3一年內(nèi)死亡。心衰是肌體衰老后的最終表現(xiàn)之一，所以難以用單一機(jī)制藥物改善。好比一個(gè)即將報(bào)廢的汽車，每輛車情況可能都不太一樣。因此心衰藥物開發(fā)困難，除了諾華的Entresto這個(gè)例外最近失敗很多，如諾華自己的relaxin類似物Serelaxin、Celladon的基因療法SERCA2a、保鉀利尿藥螺內(nèi)酯（射血功能正常心衰）等。

NO通路一直是一個(gè)心衰靶點(diǎn)，曾有一個(gè)肼屈嗪+硝酸異山梨酯復(fù)方組合被批準(zhǔn)上市，但僅限于非洲血統(tǒng)患者。Vericiguat在一個(gè)以NT-proBNP（荷爾蒙BNP的生物前體，心力衰竭時(shí)分泌）為終點(diǎn)的二期臨床中錯(cuò)過一級終點(diǎn)，但高劑量組（10毫克）與對照比勉強(qiáng)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著，這是今天這個(gè)試驗(yàn)存在的主要原因。VICTORIA最高劑量是10毫克，但還包括低于10毫克的亞組。NT-proBNP水平下降作為緩解心衰的代替指標(biāo)并無嚴(yán)格數(shù)據(jù)支持，剛剛有一個(gè)叫做GUIDE-IT的試驗(yàn)利用這個(gè)標(biāo)記調(diào)整用藥以改善治療終點(diǎn)因無效而被提前終止。

所以Entresto可以說是一個(gè)不大不小的奇跡，現(xiàn)在Vericiguat要在此基礎(chǔ)上顯示附加價(jià)值困難不小。即使Entresto本身市場滲透也不盡人意，諾華最近宣布將開始40個(gè)臨床試驗(yàn)擴(kuò)大其適用范圍，尤其是約一半沒有任何批準(zhǔn)藥物的射血功能正常心衰患者。所以如果想與Entresto競爭還是需要大膽的投入。另外Jardiance這個(gè)降糖藥意外在臨床試驗(yàn)中顯示降低心衰死亡風(fēng)險(xiǎn)，驗(yàn)證這個(gè)觀察的三期臨床正在進(jìn)行中。如果Jardiance標(biāo)簽真能擴(kuò)大到心衰也是一個(gè)強(qiáng)勁對手。即使對默沙東、拜耳這樣的大土豪來說，5000人3年半的三期臨床也是大投入，所以這兩家公司對此事件的低調(diào)似乎反映他們的期待有限。