“自2013年1月起，美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）將一律要求仿制藥的開發(fā)與生產(chǎn)采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念，在此理念指導(dǎo)下，F(xiàn)DA將對仿制藥所采用API（原料藥）DMF(藥物管理檔案Drug Master File)的審評要求進(jìn)行較大修改，如原料藥的研究與DMF文件制作要求、歸檔程序變化、基于問題的審核（QbR）、對API進(jìn)行審評等。作為API生產(chǎn)大國，盡管中國期待進(jìn)一步提升制劑出口份額，但產(chǎn)業(yè)界對理解和應(yīng)對這一變化，以保持API和仿制藥國際競爭力還有觀望心理，希望國內(nèi)企業(yè)能重視相關(guān)工作。”日前，北京康利華咨詢服務(wù)有限公司總經(jīng)理劉春光向本報(bào)記者透露。

質(zhì)控思想革新

中國的改革開放，再次證明思想解放所能釋放的巨大能量，而QbD這一略顯抽象的概念在FDA的推動(dòng)下，也像一場藥品監(jiān)管思想的革新。

用恒瑞醫(yī)藥負(fù)責(zé)海外注冊的藥政部總監(jiān)徐堅(jiān)博士的話說，國際藥品質(zhì)量管理規(guī)范已經(jīng)發(fā)展到新的階段，中國制藥行業(yè)要適應(yīng)國際質(zhì)量控制理念由“藥品標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)控制”到“cGMP生產(chǎn)工藝控制”再到“研發(fā)設(shè)計(jì)控制”的跨越，在包括原料藥合成工藝確定、車間設(shè)計(jì)、藥機(jī)設(shè)備開發(fā)、制劑工藝研究等方面，都要迎頭趕上，彌補(bǔ)不足和差距。

在藥品出口方面有多年經(jīng)驗(yàn)的遠(yuǎn)大集團(tuán)控股浙江仙居仙樂藥業(yè)有限公司負(fù)責(zé)海內(nèi)外藥品注冊的經(jīng)理?xiàng)钣酪仓赋觯現(xiàn)DA此舉是監(jiān)管理念的提升。據(jù)楊迎欣分析，目前國內(nèi)做國際業(yè)務(wù)的仍以原料藥企業(yè)居多，真正將藥物制劑出口到美國的公司還不多，而目前FDA對原料藥還沒有直接做QbD要求，而是通過加強(qiáng)對仿制藥生產(chǎn)企業(yè)的資料審核，強(qiáng)化原料藥管理，但未來會將QbD實(shí)施到原料藥的注冊管理中。

劉春光向記者介紹，為推動(dòng)各國企業(yè)深化對QbD的認(rèn)識，美國藥學(xué)科學(xué)家學(xué)會(AAPS)和美洲華人藥學(xué)會(ACPA)將于5月在華盛頓聯(lián)合舉辦“美國FDA原料藥注冊、審評與技術(shù)要求培訓(xùn)班”，旨在向與會者深入系統(tǒng)地講解美國FDA對于原料藥及其產(chǎn)品質(zhì)量要求方面的一些最新的重要議題。針對這些議題，來自FDA和相關(guān)機(jī)構(gòu)法規(guī)、注冊、質(zhì)量和產(chǎn)品研發(fā)方面的專家將在會上分享他們的知識、經(jīng)驗(yàn)和前瞻性看法。會議結(jié)束后,代表團(tuán)還將訪問FDA和相關(guān)機(jī)構(gòu)。但據(jù)劉春光的粗略統(tǒng)計(jì)，很多與他聯(lián)系的仍是過去已經(jīng)在國際化業(yè)務(wù)中有所積累的企業(yè)，新面孔不多，這讓他感覺業(yè)界對此仍未給予足夠重視。

一半利潤來自藥品出口業(yè)務(wù)的浙江誠意藥業(yè)有限公司總經(jīng)理任秉鈞則向記者表示，誠意藥業(yè)主要與跨國公司合作，為其提供原料藥供應(yīng)，盡管FDA實(shí)施新的管理辦法，但誠意藥業(yè)的跨國合作伙伴已經(jīng)有較好的前期研發(fā)和數(shù)據(jù)資料，可以達(dá)到FDA的要求，不需要企業(yè)再去做研究并解決問題。

而對于重視國際認(rèn)證的企業(yè)，任秉鈞相信這必然是一個(gè)利好，就像歐盟對進(jìn)口原料藥提出質(zhì)量認(rèn)證新要求后，國內(nèi)藥企也面臨同樣問題。而這種國際藥品質(zhì)量管理新規(guī)則對新進(jìn)入國際貿(mào)易領(lǐng)域的企業(yè)會是一個(gè)較大的考驗(yàn)，他們需要更多人力、物力研究原料藥DMF制作，符合國際認(rèn)證歸檔要求，對新產(chǎn)品，尤其需要更多偏差處理和質(zhì)量追溯研究，還必須有研究成果支持企業(yè)對藥品殘留、溶劑、降解產(chǎn)物等非藥成分的解釋和處理。當(dāng)然，任秉鈞也認(rèn)為，藥品走向國際、申請國際認(rèn)證非一日之功，但隨著國際原料藥利潤下降，向更高附加值的制劑出口轉(zhuǎn)型是企業(yè)必然的選擇。

資料顯示，隨著近年來一大批原研藥專利集中到期，通用名藥物全球市場規(guī)模已經(jīng)超過500億美元。國內(nèi)扶持藥品制劑出口也有規(guī)劃，國務(wù)院發(fā)布的《工業(yè)轉(zhuǎn)型升級規(guī)劃（2011~2015年）》對醫(yī)藥工業(yè)提出了要求，要抓住全球通用名藥市場快速增長的機(jī)遇，將培育國際市場新優(yōu)勢列為重點(diǎn)。工業(yè)和信息化部發(fā)布的《醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》也提出，要加快國產(chǎn)藥物國際認(rèn)證步伐，實(shí)現(xiàn)200個(gè)以上通用名藥物制劑在歐美日等發(fā)達(dá)國家注冊和銷售。

轉(zhuǎn)變正在發(fā)生

走國際認(rèn)證道路并不容易。盡管恒瑞在2012年有4個(gè)藥品通過FDA認(rèn)證，2013年還有十幾個(gè)產(chǎn)品準(zhǔn)備申報(bào)，但回想起來，徐堅(jiān)對這一過程的復(fù)雜性仍不禁唏噓。恒瑞在國際認(rèn)證技術(shù)團(tuán)隊(duì)組建上投入巨大，僅美國恒瑞就有十幾名當(dāng)?shù)貙＜以诰o張工作，國內(nèi)還有近80名技術(shù)專家及工作人員。這也是國內(nèi)企業(yè)難以走進(jìn)國際市場的重要原因。大筆投入在短時(shí)間難以實(shí)現(xiàn)良好的回報(bào)，扛不扛得起，考驗(yàn)著企業(yè)的承受能力。但面向未來，徐堅(jiān)認(rèn)為，一個(gè)產(chǎn)業(yè)要興盛，需要有更多像恒瑞、海正、華海、以嶺、石藥等這樣的企業(yè)攜手去闖國際市場。

徐堅(jiān)相信，實(shí)施QbD審核后，藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)會更小，但對前期的研發(fā)工作提出了更高要求。從長遠(yuǎn)看，對中國制藥行業(yè)會有影響，今后藥品開發(fā)生產(chǎn)難度會提升。在徐堅(jiān)看來，包括FDA在內(nèi)的各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)也在不斷改革發(fā)展，比如FDA實(shí)施QbD、穩(wěn)定性試驗(yàn)要求延長、要求申報(bào)材料補(bǔ)充更多試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。對這些改革，工業(yè)界也會有反對聲音，F(xiàn)DA也在努力平衡之中。反觀國內(nèi)市場競爭，徐堅(jiān)認(rèn)為，整個(gè)行業(yè)必須盡快轉(zhuǎn)變觀念，要看到SFDA也在逐步提高監(jiān)管門檻，中國制藥業(yè)已經(jīng)具備了走向世界的基礎(chǔ)。

任秉鈞也認(rèn)為，隨著國際貿(mào)易和信息交流的增多，國內(nèi)制藥界的整體提升正在悄然發(fā)生。如原料藥環(huán)保要求越來越高，而身邊一些國際通用名藥巨頭，如梯瓦（Teva）、阿特維斯（Actavis）在當(dāng)?shù)氐耐懂a(chǎn)，也帶來了國際管理理念和技術(shù)。國內(nèi)企業(yè)如誠意藥業(yè)也在考慮做產(chǎn)品結(jié)構(gòu)調(diào)整，積極準(zhǔn)備國際注冊，減輕原料藥環(huán)保要求帶來的成本壓力。相信新版GMP認(rèn)證對國內(nèi)企業(yè)邁向國際市場是一個(gè)新的促進(jìn)，而政府對國際認(rèn)證和新版GMP的產(chǎn)業(yè)鼓勵(lì)政策，也會引起更多企業(yè)的重視。

對國際藥品質(zhì)量控制規(guī)范的轉(zhuǎn)變，楊迎欣有更深入的認(rèn)識，國外對來自中國、印度等新興國家的藥品政策越來越嚴(yán)格，這可能要追溯到近年的一些產(chǎn)品質(zhì)量問題。無疑，提升監(jiān)管要求對監(jiān)管者和產(chǎn)業(yè)運(yùn)作來說，工作成本都會提高，畢竟更多的現(xiàn)場檢查需要更多的社會人力和財(cái)力。對于一個(gè)成熟的產(chǎn)業(yè)來說，楊迎欣認(rèn)為，可信賴的自律帶來的產(chǎn)業(yè)成本才是最低的。

當(dāng)然，在本報(bào)記者的調(diào)查中，也有不少企業(yè)雖然聽說了相關(guān)政策的變化，但企業(yè)具體的反應(yīng)措施則還停留在“研究研究”階段。

在本報(bào)此前對相關(guān)話題的采訪報(bào)道中，對于行業(yè)整合優(yōu)勢力量，形成國際認(rèn)證合力，已有介紹。本次采訪中，多位受訪企業(yè)負(fù)責(zé)人也支持形成一種相互協(xié)作的國際認(rèn)證溝通機(jī)制，以在國際藥物制劑市場上樹立中國藥品質(zhì)量正面形象。當(dāng)然，在更長遠(yuǎn)的未來競爭中，如果企業(yè)長期不具備走入國際主流市場的實(shí)力，市場發(fā)展帶來的兼并重組將難免發(fā)生。

隨著國際貿(mào)易和信息交流的增多，國內(nèi)制藥界的整體提升正在悄然發(fā)生。政府對國際認(rèn)證和新版GMP的產(chǎn)業(yè)鼓勵(lì)政策，也會引起更多企業(yè)的重視