1月中旬，全國(guó)食品藥品監(jiān)督管理暨黨風(fēng)廉政建設(shè)工作會(huì)議在北京召開。會(huì)上，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局局長(zhǎng)畢井泉就2015年的工作與2016年的工作重點(diǎn)做了報(bào)告，其中2015年，各級(jí)食藥監(jiān)共同對(duì)中藥材、中藥飲片、銀杏葉藥品、生化藥等重點(diǎn)產(chǎn)品進(jìn)行了飛行檢查、專項(xiàng)檢驗(yàn)和集中整治，共收回藥品GMP證書143件。

此外，在2015年下半年，GSK天津工廠因不符合歐盟GMP要求而被停產(chǎn)，輝瑞大連工廠因不符合FDA的要求而被警告并要求整改。

那么飛檢到底會(huì)起到怎樣的震懾作用？對(duì)于不是負(fù)責(zé)實(shí)際生產(chǎn)的大多數(shù)業(yè)內(nèi)人士或者創(chuàng)業(yè)企業(yè)而言可能并沒有一個(gè)直觀的印象。因此，我們不凡來看看FDA2015年12月31日針對(duì)對(duì)于浙江海正藥業(yè)發(fā)出的警告信。

事件回放

2016年1月6日，浙江海正藥業(yè)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“公司”）發(fā)布公告稱，公司此次收到的FDA警告信及2015年9月收到的進(jìn)口警示函均是2015年3月FDA對(duì)公司臺(tái)州工廠的原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查觸發(fā)的。FDA在警告信中針對(duì)公司所提交的整改報(bào)告中存在的不足提出整改要求，公司會(huì)積極就警告信中的各不足項(xiàng)在FDA規(guī)定時(shí)間內(nèi)遞交回復(fù)報(bào)告，具體說明公司所采取的各項(xiàng)整改措施和完成計(jì)劃。FDA將在公司完成整改后到公司進(jìn)行跟蹤審計(jì)，公司會(huì)盡最大努力爭(zhēng)取盡快解除警示。

同時(shí)，海正藥業(yè)表示，公司臺(tái)州工廠因FDA進(jìn)口警示而暫時(shí)不能進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的原料藥為13個(gè)，現(xiàn)有16個(gè)原料藥仍被允許在美國(guó)銷售，被列入進(jìn)口警示的13個(gè)原料藥2015年1至8月在美國(guó)市場(chǎng)的實(shí)際銷售收入為1.77億元，原預(yù)計(jì)2015年9至12月在美國(guó)市場(chǎng)的銷售收入為0.62億元。

警告信內(nèi)容

FDA在警告信中表示，浙江海正藥業(yè)臺(tái)州工廠在生產(chǎn)中嚴(yán)重偏離了CGMP的要求，這些偏離導(dǎo)致公司所生產(chǎn)的藥品成為《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法》第501(a)(2)(B)節(jié)涵義下的摻雜，即藥品的生產(chǎn)、加工、包裝、貯存等行為不符合cGMP要求或者不按CGMP運(yùn)行或者不按CGMP管理。

在警告信中，F(xiàn)DA列舉了一些檢查中存在的問題，但表示可能并不僅僅局限于此。

第一、海正藥業(yè)沒有制定出很好的數(shù)據(jù)訪問和管理措施，部分?jǐn)?shù)據(jù)在未經(jīng)授權(quán)的情況下被相關(guān)人員獲得，并進(jìn)行了更改。

在檢查中，F(xiàn)DA調(diào)查員發(fā)現(xiàn)大量的化驗(yàn)室控制資料缺失，這導(dǎo)致海正藥業(yè)的電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)數(shù)據(jù)存在篡改的可能，從而無法判定其生產(chǎn)的藥品是否符合規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)。除此之外，F(xiàn)DA調(diào)查員還發(fā)現(xiàn)海正藥業(yè)在缺乏相關(guān)論證的情況下對(duì)樣品進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，但卻刪除了相關(guān)的數(shù)據(jù)分析結(jié)果，整個(gè)工廠在生產(chǎn)過程中存在多處數(shù)據(jù)造假，海正藥業(yè)有必要就相關(guān)問題進(jìn)行明確說明和糾正，從而防止生產(chǎn)行為嚴(yán)重偏離CGMP的相關(guān)要求。

a）在檢查中，F(xiàn)DA審核了36#HPLC系統(tǒng)的電子日志，發(fā)現(xiàn)2014年2月6日該系統(tǒng)的審計(jì)追蹤功能并沒有激活，而工廠的一名化驗(yàn)員卻在當(dāng)日進(jìn)行了80次針對(duì)某原料藥穩(wěn)定性驗(yàn)證批含量和雜質(zhì)的HPLC檢驗(yàn)。由于審計(jì)追蹤功能更被關(guān)閉，工廠的質(zhì)量部門和實(shí)驗(yàn)室員工無法證明這些批次的記錄數(shù)據(jù)是真實(shí)可靠而未進(jìn)行過偽造或篡改。同時(shí)，包括樣品溶液記錄和天平稱重打印結(jié)果等所有支持性原始數(shù)據(jù)均被棄用，此外，樣品分析數(shù)據(jù)也沒有記錄在儀器使用日志上，檢驗(yàn)結(jié)果被從硬盤刪除，所有支持性譜圖均被廢棄。審計(jì)追蹤功能在2014年2月8日重新激活，然后重復(fù)了相同的樣品檢測(cè)。在2014年3月，向FDA提交的報(bào)告中，海正藥業(yè)將該日的檢測(cè)作為支持該原料藥的DMF文件。

在檢查過程中，F(xiàn)DA就該問題詢問了相關(guān)的化驗(yàn)員，但其表示關(guān)閉激活功能的化驗(yàn)員另有其人，且已離職。因此，海正藥業(yè)無法解釋為什么會(huì)關(guān)閉，也無法說明為什么數(shù)據(jù)遭丟失和遺棄，因此也無法證明數(shù)據(jù)符合cGMP的標(biāo)準(zhǔn)。

在海正藥業(yè)的回復(fù)中，公司假定初始的原始數(shù)據(jù)是因?yàn)橄到y(tǒng)適用性失敗導(dǎo)致結(jié)果無效才被刪除的，且承認(rèn)不應(yīng)該沒有經(jīng)過化驗(yàn)室事件調(diào)查即宣布數(shù)據(jù)無效，但FDA認(rèn)為回復(fù)不夠充分，沒有證據(jù)支持海正藥業(yè)關(guān)于“初始的原始數(shù)據(jù)是因?yàn)橄到y(tǒng)適用性失敗導(dǎo)致結(jié)果無效才被刪除”的說法，因?yàn)楹Ｕ帢I(yè)已刪除了那些樣品分析的所有原始記錄。

b）在審核28#HPLC系統(tǒng)電子記錄時(shí)，F(xiàn)DA調(diào)查員發(fā)現(xiàn)海正藥業(yè)兩名化驗(yàn)員刪除了2014年2月21日樣品序列中的部分?jǐn)?shù)據(jù)，該序列涉及某批原料藥含量、雜質(zhì)和鑒別的測(cè)試。

在檢查期間，F(xiàn)DA調(diào)查員審核了海正藥業(yè)用于該藥品批放行決策的數(shù)據(jù)包。該數(shù)據(jù)包括了44個(gè)HPLC進(jìn)樣結(jié)果，但是生成這樣數(shù)據(jù)儀器的電子審計(jì)追蹤卻顯示總共有61個(gè)，這意味著有17個(gè)原始數(shù)據(jù)被從報(bào)告序列中刪除，從而給調(diào)查員產(chǎn)生只有44個(gè)的錯(cuò)覺，但調(diào)查員在一個(gè)備份文件夾里發(fā)現(xiàn)了這些失蹤的數(shù)據(jù)。

針對(duì)上述問題，海正藥業(yè)在回復(fù)中表示該批藥品是銷往中國(guó)市場(chǎng)的，是準(zhǔn)備對(duì)其進(jìn)行復(fù)測(cè)，以便判定是否符合中國(guó)市場(chǎng)的法規(guī)要求。（中國(guó)人民真悲催）

同時(shí)海正藥業(yè)還表示，部分刪除的數(shù)據(jù)是用于生產(chǎn)調(diào)試或者培訓(xùn)，刪除的數(shù)據(jù)并不影響產(chǎn)品的合格，但FDA認(rèn)為此回復(fù)不夠充分，無論如何都不應(yīng)該出現(xiàn)刪除數(shù)據(jù)的行為。

c）在審核28#HPLC電子記錄審計(jì)時(shí)，F(xiàn)DA調(diào)查員發(fā)現(xiàn)一名實(shí)驗(yàn)員在進(jìn)行某原料藥某幾批含量、雜質(zhì)檢驗(yàn)中，使用了“預(yù)進(jìn)樣”。該預(yù)進(jìn)樣發(fā)生在2014年5月4日到6日。但樣品序列的數(shù)據(jù)卻被從系統(tǒng)中刪除，儀器使用日志中沒有記錄該檢測(cè)，所有支持性電子原始數(shù)據(jù)均被棄去，這些批次的測(cè)試結(jié)果隨后被記錄在2014年5月7日，而這天使用32#HPLC系統(tǒng)重復(fù)了該樣品檢測(cè)。

在FDA的檢查中，海正藥業(yè)的一名化驗(yàn)員提供了原始檢驗(yàn)記錄供審核。根據(jù)此名化驗(yàn)員所述，重復(fù)測(cè)試是因?yàn)橹睢；?yàn)員沒有啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)室事件調(diào)查，也沒有在儀器使用日志上記錄原始檢測(cè)信息。當(dāng)我們質(zhì)疑為什么會(huì)刪除原始色譜時(shí)，這名化驗(yàn)員沒有回答我們。

在海正藥業(yè)的書面回復(fù)中，聲稱該名化驗(yàn)員后來回想起刪除這些數(shù)據(jù)（圖譜）是因?yàn)橹Р?，可能?huì)使得數(shù)據(jù)無效。但FDA認(rèn)為作為質(zhì)量控制部門，在做出批放行決策時(shí)，必須審核所有可能的分析數(shù)據(jù)。如果化驗(yàn)員刪除了不符合的測(cè)試結(jié)果，質(zhì)量部門看到將是不完整的數(shù)據(jù)和產(chǎn)品質(zhì)量信息，這對(duì)最終的產(chǎn)品會(huì)產(chǎn)生影響，海正藥業(yè)在回復(fù)中并沒有說明公司實(shí)驗(yàn)室是如何控制和防止數(shù)據(jù)刪除，以及公司質(zhì)量部門如何確保其賴以放行批產(chǎn)品和做出其它質(zhì)量審核決策的記錄是真實(shí)完整準(zhǔn)確的。

在2012—2014年期間，F(xiàn)DA收到了大量對(duì)于海正藥業(yè)產(chǎn)品含量不夠和雜質(zhì)超標(biāo)（OOS）的投訴，在檢查期間FDA掉超員發(fā)現(xiàn)在上述期間，海正藥業(yè)實(shí)驗(yàn)室存在刪除含量和雜質(zhì)相關(guān)數(shù)據(jù)的問題。檢查中，針對(duì)61個(gè)投訴中的4個(gè)，F(xiàn)DA要求海正藥業(yè)實(shí)驗(yàn)室提供相關(guān)批次的原始分析數(shù)據(jù)，但由于數(shù)據(jù)都已被刪除，實(shí)驗(yàn)室無法提供相關(guān)資料。那么，沒有這些投訴相關(guān)批次的原始檢測(cè)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA認(rèn)為海正藥業(yè)將無法對(duì)客戶投訴進(jìn)行充分調(diào)查，也無法擴(kuò)展公司的調(diào)查來確定是否有其它批次受到相同問題的影響，也無法采取糾正措施，例如必要時(shí)的產(chǎn)品召回。

在海正藥業(yè)的回復(fù)中，表示將會(huì)聘請(qǐng)第三方機(jī)構(gòu)，設(shè)定用戶權(quán)限，升級(jí)至具有審計(jì)追蹤功能的電腦系統(tǒng)，但是僅僅如此，F(xiàn)DA認(rèn)為不足以糾正此次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的大量數(shù)據(jù)造假和數(shù)據(jù)刪除的問題，并防止其再次發(fā)生。

FDA要求海正藥業(yè)的高級(jí)管理層有責(zé)任確保第三方審計(jì)的范圍和深度是充分可靠的，包括對(duì)復(fù)雜電子系統(tǒng)和其做假可能性的全面評(píng)估，同時(shí)，還要保證文件記錄的全面有效。

針對(duì)上述問題，F(xiàn)DA要求海正藥業(yè)在此次警告信的最新回復(fù)中，應(yīng)包括以下幾方面內(nèi)容：

1）一份完整全面的調(diào)查和評(píng)估報(bào)告。說明方法，結(jié)果應(yīng)包括數(shù)據(jù)缺陷的廣泛程度及其根本原因結(jié)論，可能會(huì)涉及記錄控制、同步記錄、數(shù)據(jù)刪除以及其它相關(guān)數(shù)據(jù)記錄。

2）一份風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。評(píng)估所發(fā)現(xiàn)的問題對(duì)公司所生產(chǎn)產(chǎn)品的影響，同時(shí)還要確定公司目前有問題的文件記錄對(duì)已經(jīng)銷售出去的產(chǎn)品可能存在的影響后果。

3）一份管理辦法。其中應(yīng)包括詳細(xì)的全球糾正和預(yù)防措施計(jì)劃。應(yīng)明確公司將采取怎樣的行動(dòng)，如聯(lián)系公司客戶、召回藥品、實(shí)施附加測(cè)試等。同時(shí)還要明確將會(huì)采取怎樣的控制措施來防止類似事件的再次發(fā)生，例如修訂程序、實(shí)施新的控制、人員培訓(xùn)或再培訓(xùn)等。

第二、某些需要進(jìn)行微生物測(cè)量和控制的原料批次卻未進(jìn)行相關(guān)的測(cè)試分析。

2015年3月2日，F(xiàn)DA調(diào)查員發(fā)現(xiàn)在6#培養(yǎng)箱中的所有14個(gè)培養(yǎng)皿已經(jīng)干裂，這將會(huì)影響微生物促生長(zhǎng)和準(zhǔn)確計(jì)數(shù)，進(jìn)而影響數(shù)批原料藥的檢驗(yàn)結(jié)果。

對(duì)此，海正藥業(yè)回復(fù)表示開裂是由于玻璃培養(yǎng)皿變形導(dǎo)致的，且這個(gè)問題僅限于這14個(gè)培養(yǎng)皿中，并且公司已重新檢驗(yàn)了相應(yīng)批次。

但FDA認(rèn)為，海正藥業(yè)的回復(fù)是不充分的，因?yàn)檎{(diào)查沒有考慮用相同變形玻璃培養(yǎng)皿的其他批次的檢驗(yàn)。并且，F(xiàn)DA不同意企業(yè)的說法，不認(rèn)為干裂的培養(yǎng)皿僅限于2015年3月2日觀察到的14個(gè)培養(yǎng)皿。2015年3月5日，調(diào)查員還觀察到另一個(gè)培養(yǎng)箱SPX-150（序號(hào)061103-811-0003）中也有兩個(gè)干裂的培養(yǎng)基。

從2012-2014年，F(xiàn)DA收到了海正藥業(yè)多個(gè)客戶關(guān)于微生物結(jié)果超標(biāo)（OOS）的投訴，但在海正藥業(yè)的回復(fù)結(jié)論中表示只有很少的客戶投訴微生物檢測(cè)結(jié)果超標(biāo)，之所以多個(gè)客戶投訴，是因?yàn)橥对V客戶使用的檢測(cè)方法與公司的方法存在差異。

另外，回復(fù)中海正藥業(yè)也沒有說明其最近對(duì)干裂培養(yǎng)基的調(diào)查之后將采取怎樣的改進(jìn)措施例如，公司沒有對(duì)收到微生物檢驗(yàn)超標(biāo)投訴的批次重新檢驗(yàn)，甚至在FDA調(diào)查員指出該缺陷后也沒有復(fù)測(cè)。你們?nèi)狈茖W(xué)的論證來支持你們所說的“你們客戶的OOS發(fā)現(xiàn)是不準(zhǔn)確的或無意義的”結(jié)論。

針對(duì)該問題，F(xiàn)DA要求海正藥業(yè)在最新的回復(fù)中，應(yīng)包涵以下幾方面內(nèi)容：

1）通過獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室來對(duì)所有可能受影響批次進(jìn)行追溯性微生物檢驗(yàn)，并提供加快的時(shí)間表，承諾快速應(yīng)對(duì)所有結(jié)果；

2）審核所有微生物學(xué)檢驗(yàn)方法，以確保是適用預(yù)期用途的有效；

3）如果實(shí)行了改進(jìn)措施，請(qǐng)?zhí)峁┟鞔_的改進(jìn)措施說明，例如：已從外部供應(yīng)商購(gòu)買新的完好的培養(yǎng)皿；

4）新的預(yù)防、糾正管理操作規(guī)程；

5）問題審核、改正和變更的記錄數(shù)據(jù)。

檢查中數(shù)據(jù)收集存在的問題

在檢查期間，海正藥業(yè)無法及時(shí)提供相關(guān)的數(shù)據(jù)給FDA調(diào)查員。

一次，F(xiàn)DA調(diào)查員觀察到一名實(shí)驗(yàn)員從一臺(tái)HPLC儀器控制電腦中撥出了一個(gè)U盤，于是要求提供這個(gè)U盤時(shí)，該名實(shí)驗(yàn)員卻帶著U盤離開了房間。大約15分鐘后，相關(guān)管理人員提供給調(diào)查員一個(gè)U盤，并盛傳這即是被實(shí)驗(yàn)員帶走的U盤。但顯而易見，調(diào)查員無法確認(rèn)是否是同一個(gè)，即使是同一個(gè)，也無法確認(rèn)其中所存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)與帶走時(shí)的數(shù)據(jù)一致。

根據(jù)《美國(guó)食品藥品和化妝品法案》第501(j)部分規(guī)定：當(dāng)企業(yè)主、操作員或代理人延誤、否定、限制或拒絕檢查時(shí)，其所生產(chǎn)的藥品將被視作摻雜處理。

結(jié)論

FDA表示，本警告信中所列舉的偏差并未涵蓋所有的問題，我們也已經(jīng)知道企業(yè)在改正方面做出了巨大的努力，但我們?nèi)詫⒃谄髽I(yè)全球性的改正措施完成后，進(jìn)行跟進(jìn)檢查。

如果因?yàn)槭盏奖揪嫘呕蚱渌颍究紤]減少該工廠藥品的生產(chǎn)量或者生產(chǎn)品種，請(qǐng)立即通過drugshortages@fda.hhs.gov郵箱聯(lián)系CDER藥品短缺專員，以便FDA可以通過最有效的方式參與貴公司的討論，并制定出符合法規(guī)要求的辦法。同時(shí)，聯(lián)系藥品短缺專員也意味著公司有責(zé)任按照21 U.S.C. 356C(a)(1)的要求報(bào)告藥品生產(chǎn)中斷情況，以便FDA盡快采取有效措施規(guī)避因藥品短缺所帶來的對(duì)患者健康的傷害。

在公司未完成所有糾正措施并經(jīng)FDA確認(rèn)之前，F(xiàn)DA將會(huì)暫停公司作為藥品生產(chǎn)商所提交的所有新申報(bào)和增補(bǔ)申報(bào)。

鑒于檢查期間發(fā)現(xiàn)的問題，F(xiàn)DA已于2015年9月9日將海正藥業(yè)置于66-40號(hào)進(jìn)口禁令清單中。如果未能糾正這些問題，F(xiàn)DA將會(huì)根據(jù)《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》第801(a)(3)部分條款，拒絕許可所有在Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd., 46 Waisha Road, JiaojiangDistrict, Taizhou City, Zhejiang Province生產(chǎn)的產(chǎn)品，因?yàn)槠渖a(chǎn)方法和控制不符合相關(guān)的CGMP要求。

收到此信的15個(gè)工作日內(nèi)，請(qǐng)書面詳細(xì)告知本辦公室，公司為糾正和預(yù)防此類問題再次發(fā)生所采取的相應(yīng)措施。

如果企業(yè)在15個(gè)工作日內(nèi)無法完成改正措施，請(qǐng)說明延誤原因以及預(yù)計(jì)完成整改的日期。如果不再生產(chǎn)或銷售有關(guān)藥品，請(qǐng)給出停止生產(chǎn)的日期和理由。