中國(guó)研究中心造假致FDA延遲阿哌沙班批準(zhǔn)
核心提示:在ARISTOTLE決定性臨床試驗(yàn)結(jié)果公布和發(fā)表后,許多人預(yù)期新型抗凝藥阿哌沙班(Eliquis,輝瑞和百時(shí)美施貴寶)將會(huì)成為一個(gè)重磅炸彈。在經(jīng)歷了嚴(yán)格的審核之后,快速審批的希望破滅,阿哌沙班在FDA遲遲未獲批準(zhǔn)。最終該藥的審批較原定的截止日期推遲了9個(gè)月,這是PDUFA日期延長(zhǎng)和FDA完全回復(fù)函雙重作用的結(jié)果。
在ARISTOTLE決定性臨床試驗(yàn)結(jié)果公布和發(fā)表后,許多人預(yù)期新型抗凝藥阿哌沙班(Eliquis,輝瑞和百時(shí)美施貴寶)將會(huì)成為一個(gè)重磅炸彈。在經(jīng)歷了嚴(yán)格的審核之后,快速審批的希望破滅,阿哌沙班在FDA遲遲未獲批準(zhǔn)。最終該藥的審批較原定的截止日期推遲了9個(gè)月,這是PDUFA日期延長(zhǎng)和FDA完全回復(fù)函雙重作用的結(jié)果。
ARISTOTLE試驗(yàn)的初步結(jié)果提示阿哌沙班“有可能是同類產(chǎn)品中最好的,如果已發(fā)表的ARISTOTLE試驗(yàn)數(shù)據(jù)可信的話。”
FDA當(dāng)時(shí)未披露延遲的原因,但現(xiàn)在FDA的文件表明,原來的PDUFA日期延長(zhǎng)3個(gè)月,原因是出于對(duì)中國(guó)臨床試驗(yàn)中不端行為的顧慮。一位資深的臨床研究中心管理人員,和另一位監(jiān)查員,“更改了原始記錄,掩蓋了違反臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的證據(jù)。”這最終導(dǎo)致FDA調(diào)查人員對(duì)中國(guó)36個(gè)研究中心中24個(gè)的數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑。
FDA審評(píng)員最終得出的結(jié)論是,有關(guān)問題對(duì)試驗(yàn)結(jié)果沒有實(shí)質(zhì)性改變。
第二個(gè)主要問題是兩家公司無法證明患者接受了分配給他們的藥物,這最終導(dǎo)致了FDA的完全回復(fù)函。這可能導(dǎo)致巨大的問題,因?yàn)檫@項(xiàng)研究是雙模擬設(shè)計(jì),這意味著患者有可能接受了兩種活性藥物,并因此有出血的高風(fēng)險(xiǎn);或有可能接受兩種安慰劑,因此有卒中的高風(fēng)險(xiǎn)。
一位FDA官方寫道:如果FDA在公司提交NDA之前發(fā)現(xiàn)這些錯(cuò)誤,那么“我們會(huì)拒絕接受。”
收到完全回復(fù)函后三個(gè)月,公司重新提交了NDA。FDA審評(píng)員隨之得出結(jié)論,試驗(yàn)的主要結(jié)果有效,于是該藥在2012年12月28日獲得批準(zhǔn)。
盡管在ARISTOTLE試驗(yàn)中,阿哌沙班與死亡率統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低有關(guān),但這個(gè)邊緣性的結(jié)果(p=0.047)對(duì)FDA來說不夠強(qiáng)大。
“死亡率結(jié)果(全因死亡率的優(yōu)勢(shì))不如主要終點(diǎn)和大出血結(jié)果那么強(qiáng)。”審評(píng)員稱,并指出,F(xiàn)DA的統(tǒng)計(jì)學(xué)審評(píng)員計(jì)算出,華法林組只要少一例死亡就會(huì)否定掉阿哌沙班優(yōu)勢(shì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
輝瑞和BMS發(fā)表了以下聲明:
百時(shí)美施貴寶和輝瑞致力于在所有臨床開發(fā)項(xiàng)目中實(shí)現(xiàn)最高水平的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性,并堅(jiān)持臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的原則。為了答復(fù)FDA對(duì)Eliquis的完全回復(fù)函,兩家公司進(jìn)行了大量的分析,以確認(rèn)ARISTOTLE試驗(yàn)中盡管存在藥品發(fā)放錯(cuò)誤,但發(fā)生率非常低,不影響試驗(yàn)的結(jié)果測(cè)定。完全回復(fù)函中的問題都已得到令FDA滿意的解決,Eliquis在再提交PDUFA日期2013年3月17日之前,即2012年12月28日獲得了FDA的批準(zhǔn)。施貴寶和輝瑞相信,F(xiàn)DA批準(zhǔn)Eliquis降低以非瓣膜性房顫患者卒中和全身栓塞風(fēng)險(xiǎn),這反映了Eliquis在該適應(yīng)癥方面臨床數(shù)據(jù)的強(qiáng)度。
加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)中心的心臟病專家Ethan Weiss高度相信,糾纏于死亡率問題會(huì)混淆視聽。作為阿哌沙班的堅(jiān)定支持者,他印象最深刻的是藥物的安全性。在ARISTOTLE試驗(yàn)中,腦出血(抗凝治療最可怕的并發(fā)癥)的發(fā)生率低與阿哌沙班相關(guān),這就意味著“阿哌沙班是明顯的贏家。”
節(jié)譯自:Forbes,原文:http://www.forbes.com/sites/larryhusten/2013/06/21/roller-coaster-path-to-approval-for-eliquis-uncovered-by-fda-documents/
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