胰島素是由胰臟內的胰島β細胞受內源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質激素,是機體內唯一降低血糖的激素,同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成。

胰島素作為生物制品,結構復雜,質量標準遠高于普通化學藥;經由特殊的生產工藝制造;并采用醫(yī)療器械注射方式給藥;是典型的高生產成本、高風險產品。依據(jù)中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會用藥安全專家組發(fā)布《中國高警示藥品推薦目錄2019版》,皮下注射胰島素被列入了35種警示藥物。

隨著我國糖尿病患者人數(shù)增加,胰島素的臨床應用和科學替代引發(fā)關注。本文將從胰島素的臨床應用與迭代、臨床替代、不良反應監(jiān)測與評價三方面論述胰島素制劑臨床應用的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)。

胰島素的臨床應用與迭代

1.1  在臨床上,胰島素治療是控制高血糖的重要手段。

a. 臨床應用場景

1型糖尿病患者在發(fā)病時就需要胰島素治療,且終身需要胰島素替代治療來控制高血糖。2型糖尿病患者雖不需要胰島素來維持生命,但當口服降糖藥效果不佳、耐藥或存在口服藥使用禁忌時,需使用胰島素控制高血糖,以減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生危險。在某些時候,尤其是病程較長時,胰島素治療可能時最主要的、甚至必須的控制血糖措施。

b. 用藥方案個體化

不同的糖尿病患者,1型、2型、妊娠等用藥方案存在差異;同時,不同胰島素產品的劑量與給藥時間都有明顯的差異。因此,胰島素需個體化用藥方案,確保精確給藥,提高臨床效果。

· 老年患者胰島β細胞功能、肝腎功能減退,同時并發(fā)癥/合并癥患病率較高,需要更加個體化的管理和精細化的用藥。

· 1型兒童青少年糖尿病患者和妊娠合并糖尿病患者,需精細調節(jié)給藥劑量平衡療效和不良反應,否則影響血糖控制水平,可致兒童生長發(fā)育遲緩,妊娠早期流產及胎兒畸形發(fā)生風險明顯增加1,2。

c. 患者依從性

糖尿病患者通常需要長期注射治療,患者依從性對疾病治療轉歸至關重要。

胰島素治療依從性差不僅直接影響血糖控制效果,還會影響患者的預后、增加額外醫(yī)療費用、形成糖尿病患者血糖管理不佳的惡性循環(huán)。

1.2  胰島素制劑產品臨床效果的不斷優(yōu)化推動其更新?lián)Q代

胰島素制劑產品臨床效果的不斷優(yōu)化是推動其更新?lián)Q代及時效類型的主要因素之一。

按照來源和結構,胰島素制劑可分為動物源性胰島素(第一代)、重組人胰島素(第二代)和胰島素類似物(第三代)。大量臨床試驗證明,第三代胰島素類似物在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生的風險性方面均優(yōu)于人胰島素。而且,胰島素類似物還給患者的生活帶來更大的便利性和靈活性,這也就進一步提高了患者對治療的依從性。

北京協(xié)和醫(yī)院的趙維綱教授表示:“與第二代重組人胰島素制劑相比,第三代胰島素類似物在療效和安全性方面進一步得到提升。具體體現(xiàn)在胰島素類似物能夠更好地模擬人體生理降糖模式,更貼合人體生理需要,血糖控制達標率提高,引起低血糖等不良反應風險更低。此外,胰島素類似物還具有注射時間更靈活、更方便等優(yōu)點。”

臨床使用上,不同作用時效類型的胰島素制劑各具特點(見表一),對于胰島素等生物制劑,由于藥品制劑的差異也可能會導致藥品在體內的生物學活性和免疫化學特性等的不同,藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)曲線是評估胰島素作用的基礎,醫(yī)生會根據(jù)患者的具體情況,采用不同作用時效類型的胰島素制定最佳治療方案。

胰島素的臨床替代

自上個世紀90年代,我國已開始仿制生產人胰島素制劑。近年來,隨著部分原研胰島素類似物專利到期,很多廠家開始仿制生產原研胰島素類似物制劑,并陸續(xù)上市。目前,我國上市的非原研胰島素制劑都是按照2007年的《藥品注冊管理辦法》中第15類“已有國家藥品標準的生物制品”上市的,并未按照生物類似藥的要求申報審批,制劑間的臨床替代引發(fā)關注。

本部分中的“替代”指胰島素生物制品和相同通用名不同廠家品牌產品之間的替代(品內替代),不同通用名胰島素間理論上不是“替代”,為便于闡述,本部分也一并討論(品間替代)。

圖:品內和品間替代,替代性基于相似性

2.1  同一通用名之間的替代(品內替代)

a.原研和生物類似藥的替代:相似不相同

目前,中國并沒有胰島素生物類似藥上市。對于胰島素生物類似藥的開發(fā)。由于胰島素作為治療型生物制品,與化學藥相比,具有相對分子量大、結構復雜的特點,其臨床有效性、安全性在很大程度上會受到基因構建、蛋白修飾、生產工藝等復雜因素的影響。

現(xiàn)代工藝下的胰島素生產經歷建庫,細胞擴增和發(fā)酵、分離、純化等多個步驟和工序。生物類似藥企業(yè)一般無法獲得原研藥的核心技術、關鍵控制點和生產工藝的完整信息,比如重組制品的種子細胞和培養(yǎng)條件。與原研不同的種子細胞和生產工藝,意味著胰島素生物類似藥與原研胰島素產品將不完全相同。

同時,胰島素多需要給藥系統(tǒng)(如胰島素注射筆,泵等)。由于患者可能使用不同的給藥系統(tǒng),因此一般認為,生物類似藥的給藥系統(tǒng),PK/PD與參比藥也應高度相似3。

b. 原研和非可比生物制品的替代:相似性需要科學依據(jù)

目前我國上市的國產胰島素都是按照“已有國家藥品標準的生物制品(15類)”批準的,無法證明其與原研產品的相似性。

因此,筆者認為,按此批準的非原研胰島素產品,只能視為“在原研品上市后申報的同類產品”,或“非可比的生物制品”。

2.2  不同通用名間的替代(品間替代)

藥品通用名稱是通過一個唯一的、全球通用的、為公眾所屬的名稱,也即非專利名稱,對一種藥用物質或活性成分的識別4。也就是,不同通用名代表了不同的藥用物質和活性成分。

不同通用名的胰島素作用特點不同。

· 不同通用名的胰島素如果分屬于不同代次,那么不同代次胰島素安全有效性不同,比如一代胰島素不良反應重,而三代更加安全方便。(如表一)

· 不同通用名的胰島素如果分屬于不同時效類型,則PK/PD不同,如短效速效起效快,適合控制餐后血糖,而中長效胰島素作用時間長,但對餐后血糖控制差。(如表一)

· 不同通用名的胰島素即使是同一個代次,同一時效類型的胰島素,其起效時間,達峰時間和作用的持續(xù)時間都不完全相同。例如,門冬,賴脯和谷賴胰島素都屬于三代胰島素中的速效胰島素類似物,而他們的血藥濃度達峰時間和持續(xù)時間不完全相同。不同比例預混胰島素的血清胰島素峰值水平不同,藥代動力學曲線也顯著不同(如圖二)。

圖:常用胰島素及其作用

（來源：中國2型糖尿病防治指南（2021年4月發(fā)布版））

雖然不同通用名的胰島素適應癥相同,但不同廠家品牌的胰島素產品對特殊患者的適用條件各不相同,說明書中對特殊患者的安全性和有效性均做說明,如兒童、孕婦等,見表二。

2.3  替代需嚴密醫(yī)療監(jiān)控

國內所有在售的胰島素說明書上都提及,不同品牌、廠家之間的胰島素轉換使用,需要嚴格的醫(yī)療監(jiān)測(見表三),應嚴格按照換藥提示進行,如嚴格的醫(yī)療監(jiān)控,必要的劑量調整等,謹慎替換。

2.4 醫(yī)生選擇權和患者知情權

醫(yī)生和患者在治療方案的決策過程中應起到核心作用,醫(yī)生治療方案的選擇必須首先根據(jù)臨床需要進行判斷;處方醫(yī)生應與患者協(xié)商,做出決定。國外調查顯示,一半以上的醫(yī)生認為非醫(yī)療原因替換影響安全有效性5,患者也存在多方面擔心6,在此情況下可能影響患者治療。國內也有調研顯示,約有1/4的糖尿病患者不愿被迫替代胰島素,最主要原因為擔心降糖效果7。

所以筆者認為,臨床替換需要考慮糖尿病患者的具體治療情況、患者依從性和特殊性帶來的潛在用藥風險;基于臨床治療需要,給予臨床醫(yī)師選擇權和患者知情權;換藥的潛在風險應在說明書或標簽上有明確警示。如果在臨床替換期間發(fā)生嚴重不良事件,可能影響治療效果,引發(fā)患者不滿和醫(yī)療糾紛等波動。

不良反應監(jiān)測與評價

針對不良反應監(jiān)測和風險評估,中國近幾年陸續(xù)出臺了政策法規(guī),加強產品安全監(jiān)管,全面提升藥品質量,保障藥品安全、有效、質量可控。

胰島素在其臨床應用中,免疫原性一直是重點評估的一項。如果患者機體對胰島素出現(xiàn)免疫不耐受而產生胰島素抗體,輕則可能導致療效降低或喪失,重則將導致不可預知的低血糖發(fā)生,甚或出現(xiàn)局部、全身性超敏反應,嚴重危害患者安全。

趙維綱教授表示:“國外已有非原研胰島素因無法提供免疫原性數(shù)據(jù)而上市受阻的先例。”盡管有專家認為 “對于胰島素的不良反應不必過度擔憂,整體來看嚴重的不良事件發(fā)生率并不高”,但是,建立關于胰島素的合理的上市后安全性評價系統(tǒng)是業(yè)內專家的共識。

總結

胰島素的治療窗口狹窄,需要精確的劑量以確保療效和安全之間達到最佳平衡。

由于目前我國胰島素生物制品,尚未有按照生物類似藥路徑批準上市的非原研產品,因此筆者認為,其臨床替代應基于科學、循證的原則進行合理選用,結合患者個體化需求,由醫(yī)師針對患者的具體情況決定治療方案。（本文轉自研發(fā)客）

資料來源:

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中國藥典2020,三部,生物制品通用名稱命名原則

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胰島素患者研究報告,2020年10月益普索