“最艱難的時候已經(jīng)過去”，國內(nèi)某醫(yī)藥上市公司董秘這樣對界面新聞記者說起自家的中藥注射液板塊業(yè)務(wù)。

但這似乎不能代表這個正處于前所未有嚴控下的行業(yè)。

縱觀A股上一些中藥注射液的代表性藥企的中報，大多在營收與凈利上與上年相比出現(xiàn)了下滑，或是雖然公司整體數(shù)據(jù)平穩(wěn)，但中藥注射液板塊業(yè)務(wù)大幅下滑。

被列入輔助用藥目錄、進入醫(yī)院重點監(jiān)控藥品目錄、多個產(chǎn)品被要求修訂說明書增添不良反應(yīng)，而在一系列嚴控政策下，中藥注射液的行業(yè)洗牌也正在加速，當(dāng)小企業(yè)被迫離場之后，優(yōu)質(zhì)企業(yè)有望在瓜分空缺市場中占得先機。

業(yè)績慘淡

在一眾中藥注射液上市公司中，大理藥業(yè)應(yīng)該是當(dāng)下日子最不好過的幾家之一。大理藥業(yè)的半年報顯示公司上半年實現(xiàn)營收2.03億，較上年同期增長56.04%；但凈利潤僅為88.58萬元，較上年同期減少3028.49萬元，驟減97.16%；而凈利潤扣非后更是虧損313.8萬元，同比下降110.26%。

2017年9月，大理藥業(yè)上市，作為大理第二家上市公司，一時風(fēng)頭十足。

事實上在上市當(dāng)年大理藥業(yè)業(yè)績就出現(xiàn)下滑，其2017年年報顯示，大理藥業(yè)當(dāng)年實現(xiàn)營收2.73億，同比減少1.1%；歸屬于上市公司股東凈利潤4445.25萬元，較上年同期減少1771.32萬元，同比減少28.49%。

大理藥業(yè)的主要產(chǎn)品是醒腦靜注射液、參麥注射液和亮菌甲素注射，前兩者均為銷量靠前的中藥注射液大品種。大理藥業(yè)稱，受“兩票制”、用藥限制政策和醫(yī)保控費措施的影響，主要產(chǎn)品銷量大幅下滑，導(dǎo)致公司凈利潤大幅下滑。

從個中藥注射液上市公司的2018年中報看，大理藥業(yè)只是行業(yè)的現(xiàn)狀的一個縮影。如注射用血塞通凍干粉針被列入限制二級以上醫(yī)院使用的范圍，受此影響該品種銷售量下降26.13%。

類似的情況還有中恒集團，其上半年營業(yè)收入15.11億元，較上年同期大幅增長61.71%，但凈利潤 3.37億元同比下降12.81%，其生產(chǎn)中藥注射劑血栓通系列產(chǎn)品的子公司梧州制藥同期凈利潤為凈利2.71億元，與去年同期凈利3.72億元相比下降近4成。

此外，麗珠集團的參芪扶正注射液2018年上半年營業(yè)收入下降34.66%，上海凱寶、益佰制藥同期業(yè)績也出現(xiàn)了一定程度的下滑。

按照《中國藥典》解釋，中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的注射用制劑。

國內(nèi)某知名中藥廠家向界面新聞表示，中藥注射劑發(fā)展至今，已經(jīng)形成一個巨大的市場。目前銷售規(guī)模在800億元左右，140多個品種1000多個批文。據(jù)其提供的數(shù)據(jù)顯示，截至2017年排名前20的中藥注射液品種中，僅有注射用丹參多酚酸鹽、康萊特注射液等5個品種的銷售額在2017年實現(xiàn)了增長，而在2016年則是僅有5個品種的銷售額出現(xiàn)同比下滑，其整體趨勢可見一斑。

面臨嚴控的中藥注射液

今年以來，國家藥監(jiān)局相繼對多個中藥注射液品種發(fā)布了修訂說明書的公告，其中包括血塞通注射劑、血栓通注射劑、清開靈注射劑、注射用益氣復(fù)脈（凍干）、天麻素注射液、丹參注射液、雙黃連注射液、柴胡注射液、參麥注射液等。

眾多中藥注射劑被要求修訂說明書的背后則是其不良反應(yīng)一直備受關(guān)注。據(jù)《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2017年）》，2017年中藥不良反應(yīng)/事件報告中，注射劑和口服制劑所占比例分別是54.6%和37.6%。從藥品不良反應(yīng)/事件報告涉及的藥品給藥途徑分布看，注射給藥占整體報告的64.7%，嚴重報告中涉及注射給藥途徑的占77.6%。

國家食藥監(jiān)總局藥品評價中心畢鳳蘭曾公開指出，中藥注射劑大約80%是在國家實施新藥審批辦法前開發(fā)的品種，當(dāng)時研發(fā)水平和科技條件有限，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量研究不太完善，某些品種臨床試驗數(shù)據(jù)支撐力遠遠不夠。

某大品種中藥注射液生產(chǎn)廠家的一位高管對界面新聞表示，“從倫理上講，如果能讓病人獲益，哪怕是存活期比現(xiàn)有藥品多延長一天也應(yīng)當(dāng)批準（上市），如果效果沒有現(xiàn)有（口服）的產(chǎn)品好，那這個藥就沒有存在的價值”。“要建立科學(xué)的評價體系、包括研發(fā)，藥學(xué)研究，工藝，質(zhì)量標準，作用機理、安全試驗、有效性等”，這位高管表示。

不良反應(yīng)多、修改說明書，醫(yī)保受限，列入輔助用藥目錄等都讓中藥注射液大受影響。

2017年新版醫(yī)保目錄中，國家對39個中藥注射劑做出了嚴格的報銷使用范圍限制，其中26個臨床常用的大品種均僅限二級以上醫(yī)療機構(gòu)使用，并做了重癥、病種的限制。

實際上，在2017年排名前20的中藥注射液品種均有受控的情況，被限制病種，或者限制使用的醫(yī)院。除丹參川芎嗪注射液，注射用紅花黃色素，參芎葡萄糖注射液，大株紅景天注射液在增補目錄之外，剩下的全在醫(yī)保目錄。

“輔助用藥”雖沒有明確定義，但近兩年來多省市陸續(xù)出臺輔助用藥名錄，明確限制使用輔助藥，其中大量中藥注射劑被列為 “ 輔助用藥 ” 。

中恒集團在解釋2018年上半年業(yè)績下滑的時候就指出，國家醫(yī)改政策頻頻出臺，醫(yī)?？刭M、嚴控藥占比、藥品零加成、一致性評價等政策調(diào)整及藥品標準和監(jiān)管政策的進一步提升使得醫(yī)藥行業(yè)增速明顯放緩，其中對中藥注射劑的政策趨緊，新醫(yī)保限制使用、重點監(jiān)控、臨床路徑、取消門診輸液等將使得中藥注射劑行業(yè)銷售面臨壓力。

隨著國家對制藥質(zhì)量要求的日漸提高，中藥注射劑臨床使用受限的政策也越來越趨緊。

2017年10月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提出要嚴格藥品注射劑審評審批，根據(jù)藥品科學(xué)進步情況，對已上市藥品注射劑進行再評價，力爭用5至10年左右時間基本完成。中藥注射劑的一致性評價工作正式被提上日程。

在原國家食品藥品監(jiān)督管理總局今年3月份對外發(fā)布的《2017年度藥品審評報告》中，又指出，2018年重點開展的工作內(nèi)容就包括研究啟動中藥注射劑再評價工作，制定再評價技術(shù)指導(dǎo)原則。

弗若斯特沙利文中國區(qū)總裁王昕認為這些措施顯示了國家對這一領(lǐng)域的高度關(guān)注和監(jiān)管收緊。國家對中藥注射劑安全性再評價的方案已經(jīng)初步形成，在確證了有效性和安全性后，中藥注射劑才能呈現(xiàn)良性發(fā)展。

藥之過？人之過？

但是如何確證安全性和有效性？缺乏標準，是中藥注射液乃至中藥行業(yè)存在已久的問題。

當(dāng)下的中藥注射劑中往往存在很多未知的成分，很多中藥注射劑中發(fā)揮作用的成分并不明確，有時是多種成分共同起作用，這給質(zhì)量標準的制定造成了一定的困難。

而在工藝上則表現(xiàn)為在原材料中藥材采購、生產(chǎn)線等多環(huán)節(jié)。中國沒有一個完整、統(tǒng)一、明確的加工炮制質(zhì)量標準。操作人員的工作經(jīng)驗和技術(shù)水平直接對中藥材的質(zhì)量造成影響。不同廠家加工出的藥材質(zhì)量不同，即使是同一廠家不同批次也會有一定的差異。

中藥材作為中藥注射劑的原料，其質(zhì)量對產(chǎn)品的安全性、有效性具有很大的影響，但中藥材質(zhì)量的好壞受到產(chǎn)地、采摘時間、炮制方法、儲存運輸、存放時間等多種因素的影響，中藥材中有效成分和無效成分的含量會因這些因素的改變而產(chǎn)生明顯不同。

根據(jù)《中藥、天然藥物注射液基本技術(shù)要求》，多成份制成的中藥注射液，總固體中結(jié)構(gòu)明確成份的含量應(yīng)不少于60%，可測成份應(yīng)大于總固體量的80%，經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成份，應(yīng)當(dāng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，一般不低于已明確成份的90%。

標準化運作的缺乏給人為因素留下了相當(dāng)大空間。

一家上市中藥企業(yè)董秘告訴界面新聞記者，自家的中藥注射液在提取上采用的是德國進口的全自動化提取罐，“但有些小廠還是用熬制的方法”。另一家藥企則指出，很多廠家在生產(chǎn)中為了增加有效成分溶解度或者提高制劑的穩(wěn)定性，常添加助溶劑、穩(wěn)定劑等輔料，這也在一定程度上造成不良反應(yīng)的發(fā)生。而在這種情況下，由于很多中藥注射劑主要成分并不明確，多種成分由于其有效性和安全性尚且是未知數(shù)，如果通過靜脈注射，繞過了腸胃屏障，直接進入血液，必然存在安全隱患。

據(jù)了解，按照目前的規(guī)定，有些藥物只能對其中的某種成分含量進行限定，甚至有些可測定的含量很低，不足以控制產(chǎn)品質(zhì)量。而在制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，有害物質(zhì)等均可引起不良反應(yīng)，但沒有明確的規(guī)定來限制其含量。除含量測定外，其它檢查項目也存在問題，比如大多數(shù)中藥注射劑都有顏色，這會影響澄明度的檢查。

同時中藥注射劑的鑒別項目也存在專一性差的問題。具有一定優(yōu)勢的指紋圖譜由于存在可靠性和判斷標準等未解決的問題，未能得到推廣。在現(xiàn)有的質(zhì)量標準約束下，很難保證藥品的安全。有部分廠家雖然通過了GMP認證，在配套設(shè)施上達到了標準，但是生產(chǎn)過程中往往不嚴格執(zhí)行，存在管理漏洞，很可能造成藥品質(zhì)量方面更大的問題，這也暴露了相關(guān)部門在監(jiān)督管理方面的不足。

多次受到關(guān)注的中藥注射液熱原問題，就有業(yè)內(nèi)人士直言“熱原反應(yīng)完全是可以杜絕的，在工藝上是可以解決的”。

去年被召回的喜炎平中藥注射液，問題出在“熱原不符合規(guī)定”。熱原屬于細菌代謝物，如果注射液中有熱原存在，在輸液的過程中就會發(fā)生熱原反應(yīng)。熱原反應(yīng)的主要表現(xiàn)為患者突然出現(xiàn)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、面色蒼白、四肢冰冷，繼之出現(xiàn)高熱，體溫可達40℃以上，嚴重時可伴有惡心嘔吐、頭痛、四肢關(guān)節(jié)痛、皮膚灰白色、血壓下降、休克甚至死亡。出現(xiàn)熱原的主要原因是原料帶入。

如果說成分與有效性問題是植物藥無法抹去的自身屬性，那么操作上的不規(guī)范則更像是“人之過”了。

神威藥業(yè)董事長李振江曾對媒體表示，中藥注射劑的使用需要望聞問切。在中藥注射劑的使用過程中，部分醫(yī)生不注重配伍使用（在藥劑制造或臨床用藥過程中，將兩種或兩種以上藥物混合在一起稱為配伍），如果使用了中藥注射劑，再使用抗生素、激素之類，可能會產(chǎn)生不良事件，但這不能歸為中藥注射劑的問題。而運輸或儲存不當(dāng)、過度使用也可能導(dǎo)致中藥注射劑不良事件的產(chǎn)生。

2017年新版醫(yī)保目錄在執(zhí)行中對中藥注射液做出了一些限制，如對部分中藥注射液產(chǎn)品限制支付范圍為二級及以上醫(yī)院，許多地方也把一些中藥注射液品種列入重點監(jiān)控名單，醫(yī)院也通過與醫(yī)生績效掛鉤等方式對中藥注射液的使用進行限制。

但在新版醫(yī)保目錄做出二級醫(yī)院以上的限定之前，在基層專科醫(yī)院中，中藥注射劑使用范圍及用藥量都在逐年擴大和增加。

《健康時報》此前曾援引原國家食藥監(jiān)局藥品評價中心專家孫忠實的話稱：“比如有的注射液功效上寫著"清熱解毒"，醫(yī)生在臨床使用的時候，把它當(dāng)做治感冒病毒的藥。實際上，中醫(yī)講的"毒"和西醫(yī)的"病毒"是兩碼事。”醫(yī)生忽視配伍禁忌，混合配伍、超劑量用藥和超療程用藥，護士忽視規(guī)范用藥指導(dǎo)和操作?；颊咧鲃右笥盟?、隨意調(diào)整輸液速度，都可能引起不良反應(yīng)和事件的發(fā)生。

《法治周末》則表示，中藥注射劑嚴重不良反應(yīng)多發(fā)生在縣級以下醫(yī)院，主要原因是基層醫(yī)務(wù)人員受一些條件的限制，不合理用藥的情況遠比大醫(yī)院多。

而一旦發(fā)生不良反應(yīng)，基層醫(yī)院的應(yīng)對能力也明顯要弱很多。

九成企業(yè)或出局

“估計到今年年底的時候，可能有九成的中藥注射液企業(yè)將會被淘汰，他們現(xiàn)在的日子非常難過。”文章開頭所提到的那位董秘這樣預(yù)測，而他所說的“最艱難的日子已經(jīng)過去”除了作為大企業(yè)，能撐過政策沖擊外，另一個潛在事實則是，在一些小企業(yè)被淘汰后，他所在的藥企作為品牌企業(yè)則在占領(lǐng)這些空出來市場的過程中占據(jù)了先機。

政策的大方向上看，推進醫(yī)藥工業(yè)的集中化是不可逆的趨勢，雖然美國50家藥企的市場格局在國內(nèi)看還是相當(dāng)遙遠，但整體性的行業(yè)洗牌小企業(yè)退出已是常態(tài)。

“很多中小企業(yè)就死在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的交叉污染上，一條線生產(chǎn)多種產(chǎn)品，怎么可能完全洗的干凈”。而在不斷收緊的政策之下，要想活下去，提高標準，升級生產(chǎn)線是必然的選擇，而這是個砸錢的事兒。這位董秘表示，自家的生產(chǎn)線做技改一個廠需要花費五六個億。

據(jù)透露，如果使用先進的意大利燈檢設(shè)備，燈檢漏檢率比傳統(tǒng)人工燈檢下降500倍以上，大大提升產(chǎn)品安全率，但一套就要五百萬，小企業(yè)或者買不起或者沒有意愿去投入巨資采購，顯而易見，小企業(yè)“是不敢玩的，他們沒有回旋余地”，退出或是被收購可能會是最后的結(jié)局。

隨著監(jiān)管趨嚴，中藥注射液在未來如想繼續(xù)保住目前的市場，再評價工作刻不容緩。而藥品再評價耗費的不僅僅是資金，可能時間跨度也需要兩到三年，對于企業(yè)來說，必將提高成本，尤其對于小型企業(yè)又是一道難關(guān)。

不過無論從政策層面，還是業(yè)內(nèi)大多數(shù)人的觀點來看，只有進行再評價才能徹底根治中藥注射劑的安全、品質(zhì)問題。與仿制藥一致性評價類似，中藥注射劑再評價啟動后，如果不能按要求按時完成相應(yīng)的臨床研究，產(chǎn)品可能將失去繼續(xù)銷售的資格。

在7月6日召開的全國藥品監(jiān)管工作座談會上，國家藥監(jiān)局局長焦紅就在部署下半年工作中提到，啟動藥品注射劑再評價工作。

也有藥企主動提出，無論是中藥還是化學(xué)藥，注射劑型的特點決定其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，同時，中藥材所含的植物蛋白或有機質(zhì)在人體內(nèi)可形成半抗原，所以過敏反應(yīng)發(fā)生頻率最高。應(yīng)針對在研產(chǎn)品積極提高藥物非臨床研究和臨床研究質(zhì)量，確保研究結(jié)果的真實性、完整性和可靠性；已上市產(chǎn)品積極提升質(zhì)量標準，確保中藥注射劑的產(chǎn)品質(zhì)量，構(gòu)建上市后大品種再研究的方法與實施路徑，既是培育戰(zhàn)略性品種的要素，也能更好地挖深產(chǎn)品“護城河”。

此外，對于現(xiàn)有藥品來說需盡快建立不良反應(yīng)風(fēng)險分級制度，對于中藥注射劑，有必要建立涵蓋西醫(yī)辨病、中醫(yī)辨證及其他規(guī)范使用要素的風(fēng)險分級體系和風(fēng)險告知系統(tǒng)，并通過一定官方的或者行業(yè)組織渠道發(fā)布，讓醫(yī)生和患者都能比較明確哪些品種在當(dāng)前有安全風(fēng)險、風(fēng)險的程度。

擁有大品種、有一定實力的企業(yè)相對來說更為積極。弗若斯特沙利文中國區(qū)總裁王昕指出，以中藥注射液為主營的企業(yè)面臨業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型及結(jié)構(gòu)升級的形勢緊迫，許多中藥注射劑大品種已經(jīng)開始進行自證療效的研究和再評價。

同時，為抵消嚴控下公司業(yè)績的下滑，豐富產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、調(diào)整產(chǎn)品線也成了另一條出路。

華潤三九、昆藥集團在內(nèi)的多家制藥企業(yè)開始壓縮中藥注射劑的產(chǎn)品比例。根據(jù)華潤三九2018半年度董事會經(jīng)營評述，在輔助用藥目錄政策和招標降價等壓力下，中藥注射劑等非臨床一線用藥品種的銷售和推廣面臨困難，公司繼續(xù)調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，逐漸向健康養(yǎng)生、康復(fù)保健的兩端延伸。"理洫王"血塞通軟膠囊等優(yōu)質(zhì)口服產(chǎn)品業(yè)務(wù)占比逐步提升。原在處方藥業(yè)務(wù)中占比較大的中藥注射劑在營業(yè)收入中的占比已逐漸下降。報告期內(nèi)，中藥注射劑產(chǎn)品銷量有所下滑，占營業(yè)收入的比重已降至約8%。

今年9月，擁有最大中藥注射劑市場的步長制藥發(fā)布了其生物藥戰(zhàn)略規(guī)劃，稱全產(chǎn)業(yè)化（天然藥、植物藥、中藥、化藥、生物藥、醫(yī)療器械、互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療、基因醫(yī)療等）將是一個必然的趨勢，將全力打造生物制藥全產(chǎn)業(yè)鏈，通過建平臺、引人才、尋合作的模式，不斷增強生物制藥的研發(fā)實力。并聲稱在生物制藥的投入為17.2億元，一口氣公布了其10個生物藥在研管線。盡管根據(jù)其計劃最快上市的生物藥可能也要在2021年，多少代表了一個轉(zhuǎn)型的方向。