近日，深圳信立泰藥業(yè)收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的替格瑞洛片《藥品注冊(cè)批件》。公司董事會(huì)于2018年8月2日晚間發(fā)布了公告，向社會(huì)披露了這一振奮的消息。在近日從南到北的酷暑、疾風(fēng)暴雨的大氣候下，給國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界增添了新的活力。

公告中《藥品注冊(cè)批件》基本信息為：化學(xué)藥品第4類，替格瑞洛片，規(guī)格為90mg，藥品批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20183320，藥品有效期為24個(gè)月。審批結(jié)論：根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》及有關(guān)規(guī)定，經(jīng)審查，本品符合藥品注冊(cè)的有關(guān)要求，批準(zhǔn)注冊(cè)，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

隨著全球心血管疾病居高不下，帶來(lái)抗血栓藥市場(chǎng)逐漸升溫。數(shù)據(jù)顯示，2017年全球抗栓藥市場(chǎng)235億美元，預(yù)計(jì)2018年將達(dá)到259億美元。

在目前問世的抗血栓藥物中，抗血小板聚集藥物占據(jù)了重要角色。進(jìn)入21世紀(jì)后，國(guó)內(nèi)外抗血栓治療藥物從研發(fā)管線到市場(chǎng)平臺(tái)已發(fā)展到一個(gè)嶄新的時(shí)代。

新藥替格瑞洛是一種直接作用、可逆結(jié)合的P2Y12血小板抑制劑，用于急性冠脈綜合征(不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受藥物治療和PCI治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。該產(chǎn)品屬于《國(guó)家基本醫(yī)保目錄(2017年版)》乙類范圍。

國(guó)內(nèi)抗栓、血小板進(jìn)入新時(shí)代

心腦血管疾病素有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多的特點(diǎn)。中國(guó)衛(wèi)生部公布的第三次全國(guó)死因調(diào)查結(jié)果顯示，腦血管病已占死亡總數(shù)的22.45%。我國(guó)每年新發(fā)生的腦卒中已達(dá)250萬(wàn)例，在治療水平提高的形勢(shì)下，存活率有了提高，但是仍有70%的患者有記憶、面部、肢體神經(jīng)不同程度的后遺癥。腦卒中已成為影響老年人生活質(zhì)量的首要因素，在剛性需求下，抗血栓藥物充滿了無(wú)限的活力。

近年來(lái)，CDE綠色通道加快了新藥審評(píng)上市;陸續(xù)批準(zhǔn)了德國(guó)勃林格殷格翰公司的達(dá)比加群酯膠囊(Pradaxa，泰畢全)、德國(guó)拜耳公司的利伐沙班(Xarelto，拜瑞妥)、英國(guó)阿斯利康公司的替格瑞洛(Brilinta，倍林達(dá))、美國(guó)布邁施貴寶/輝瑞公司的阿哌沙班(Eliquis，艾樂妥)等多個(gè)新藥在國(guó)內(nèi)的注冊(cè)，這些藥品上市后紛紛快速搶占市場(chǎng)，從而滿足了國(guó)內(nèi)抗血栓治療市場(chǎng)的需求。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)最新數(shù)據(jù)，2017年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院抗血栓藥物市場(chǎng)36.23億元，同比上一年增長(zhǎng)了7.37%，創(chuàng)下近年的新高。

抗血栓銷售額TOP10品種占據(jù)了90%以上的比重，分別是氯吡格雷、低分子肝素、曲克蘆丁腦蛋白水解物、利伐沙班、貝前列素鈉、腸溶阿司匹林、替格瑞洛、阿替普酶、達(dá)比加群酯、肝素等(見表1)。深圳信立泰藥業(yè)國(guó)產(chǎn)替格瑞洛獲批，將迎來(lái)抗血栓用藥市場(chǎng)的又一次洗牌。

表1：2017年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院抗血栓TOP10藥物市場(chǎng)(單位：萬(wàn)元;%)

替格瑞洛增長(zhǎng)率59.02%

替格瑞洛是阿斯利康研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，是第一個(gè)可逆結(jié)合、直接起效、口服給藥的新型P2Y12受體拮抗劑。2011年7月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Brilinta。2012年12月阿斯利康的替格瑞洛進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，商品名為"倍林達(dá)"。2017年Brilinta已是全球重磅炸彈級(jí)藥物。

替格瑞洛臨床主要用于心、腦血管血栓事件的預(yù)防和治療，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。PLATO研究也顯示替格瑞洛的療效明顯優(yōu)于氯吡格雷，已被10部國(guó)際治療指南推薦用于急性冠脈綜合征患者的治療。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)最新數(shù)據(jù)，2017年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院替格瑞洛銷售金額超過1億元，同比上一年增長(zhǎng)率19.20%，是快速增長(zhǎng)的品種之一。

從全球范圍來(lái)看，抗凝血藥一直都是各大制藥企業(yè)競(jìng)相爭(zhēng)奪的市場(chǎng)。在這一細(xì)分領(lǐng)域，阿司匹林是元老級(jí)的抗凝血藥物，在臨床中作為一級(jí)預(yù)防用藥。1997年上市的氯吡格雷是繼阿司匹林后的又一款重磅抗凝血藥物，年銷售額的峰值曾接近100億美元。替格瑞洛是氯吡格雷的換代品種，無(wú)需經(jīng)過肝臟代謝激活，對(duì)于血小板的抑制作用更強(qiáng)、起效更為快速，能顯著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的發(fā)生率，自上市以來(lái)已經(jīng)被多部歐美治療指南推薦為ASC患者的一線或首選抗血小板藥物。日前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的深圳信立泰替格瑞洛片是國(guó)內(nèi)首仿新藥。截至目前，國(guó)內(nèi)有30多家提交替格瑞洛注冊(cè)申請(qǐng)，其中16家與相對(duì)應(yīng)的替格瑞洛片獲得批準(zhǔn)臨床，處于審評(píng)狀態(tài)，有山雨欲來(lái)風(fēng)滿樓之勢(shì)。

阿斯利康的獨(dú)家品種替格瑞洛在國(guó)內(nèi)已超過5億元市場(chǎng)規(guī)模。2017年國(guó)家人社部公布替格瑞洛談判進(jìn)入醫(yī)保目錄，談判定價(jià)同比醫(yī)院招標(biāo)最低價(jià)下調(diào)了22.78%，替格瑞洛(90mg)從原來(lái)的10.94元/片，下降到8.45元/片。深圳信立泰替格瑞洛片上市后，在剛需態(tài)勢(shì)下，已持續(xù)拉動(dòng)替格瑞洛市場(chǎng)的上揚(yáng)。

氯吡格雷仍是領(lǐng)頭羊

20世紀(jì)90年代末，美國(guó)FDA批準(zhǔn)血小板聚集抑制劑氯吡格雷上市，由百時(shí)美施貴寶和賽諾菲安萬(wàn)特進(jìn)行全球市場(chǎng)的開發(fā)銷售，成為抗血栓、抗血小板聚集領(lǐng)域里程碑的品種。

氯吡格雷在我國(guó)開發(fā)上市較早。2000年，中國(guó)CFDA首先批準(zhǔn)深圳信立泰藥業(yè)的氯吡格雷的注冊(cè)生產(chǎn)，商品名為“泰嘉”。同年9月19日賽諾菲安萬(wàn)特、百時(shí)美施貴寶的氯吡格雷獲得我國(guó)行政保護(hù)。2001年，賽諾菲安萬(wàn)特的氯吡格雷獲準(zhǔn)在我國(guó)上市，商品名為“波立維”。

隨著中國(guó)老齡化社會(huì)的到來(lái)，我國(guó)心血管和腦血管介入治療手術(shù)快速發(fā)展，介入治療后抗凝、抗血小板凝集和降血脂治療同步跟進(jìn)后，帶動(dòng)了氯吡格雷市場(chǎng)向縱深發(fā)展，現(xiàn)已是抗血栓市場(chǎng)居第一位的品種，也是急性冠脈綜合征治療中具有不可替代的基礎(chǔ)用藥。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)最新數(shù)據(jù)，2017年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院氯吡格雷銷售額達(dá)到了15.39億元，同比上一年增長(zhǎng)了0.65%。其中賽諾菲安萬(wàn)特占據(jù)了58.90%的份額、深圳信立泰占據(jù)了34.36%、樂普藥業(yè)新帥克占據(jù)了6.75%。

佼佼者利伐沙班，主動(dòng)拋出降價(jià)殺手锏

利伐沙班是拜耳/強(qiáng)生在全球上市第一個(gè)直接口服的Xa因子抑制劑。2009年3月獲CFDA批準(zhǔn)注冊(cè)，商品名為拜瑞妥。適應(yīng)癥為防治深層靜脈血栓，臨床上主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓和肺栓塞的形成，也可用于預(yù)防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀動(dòng)脈綜合癥復(fù)發(fā)和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。2017年全球市場(chǎng)創(chuàng)下了57.98億美元的銷售額，同比上一年增長(zhǎng)16.29%。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)最新數(shù)據(jù)，2017年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院利伐沙班市場(chǎng)銷售金額為2.7億元，同比上一年增長(zhǎng)23.43%。在抗血栓市場(chǎng)榜上有名，成為低分子肝素類產(chǎn)品的最大威脅。尤其是2017年國(guó)家醫(yī)保目錄頒布后，利伐沙班在原限定用于下肢關(guān)節(jié)置換手術(shù)適應(yīng)癥基礎(chǔ)上，增加了“限華法林治療控制不良或出血高危的非瓣膜性房顫患者”，從而使利伐沙班擁有了新的拓展空間。

2017年《醫(yī)保目錄》增加了抗血栓系列藥物達(dá)比加群酯、替格瑞洛、阿哌沙班、舒洛地特、阿加曲班、依替巴肽、吲哚布芬和磺達(dá)肝癸等八大新品后，也加劇了同品種的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，呈現(xiàn)出白熱化態(tài)勢(shì)。

達(dá)比加群酯快速增長(zhǎng)

達(dá)比加群酯是德國(guó)勃林格殷格翰公司開發(fā)的新型抗凝血藥物，2010年10月FDA批準(zhǔn)上市。被譽(yù)為繼華法林之后50年來(lái)首個(gè)上市的抗凝血口服新藥，是抗凝血治療、預(yù)防潛在致死性血栓領(lǐng)域的里程碑。FDA批準(zhǔn)了達(dá)比加群酯的第4個(gè)適應(yīng)癥-防術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞，從而推動(dòng)市場(chǎng)的增長(zhǎng)。2013年2月CFDA批準(zhǔn)達(dá)比加群酯注冊(cè)，商品名為泰畢全。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)最新數(shù)據(jù)，2017年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院泰畢全銷售額為8144萬(wàn)元，同比上一年增長(zhǎng)90.88%。隨著我國(guó)臨床上廣泛應(yīng)用，國(guó)內(nèi)編寫出版了《達(dá)比加群酯用于非瓣膜病心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防的臨床應(yīng)用建議》，為規(guī)范抗凝口服藥邁出了重要一步，缺血性卒中是房顫最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，預(yù)防卒中已是房顫綜合管理的重要內(nèi)容。

全球抗血栓新藥競(jìng)逐激烈

迄今為止，腦卒中仍是醫(yī)學(xué)上棘手的疾病。腦卒中指由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞，導(dǎo)致血液不能流入大腦，從而引起腦組織損傷的一組疾病。臨床上抗血小板凝聚、抗凝、溶栓、神經(jīng)保護(hù)、降血壓給藥是治療的主要手段。

近年來(lái)，全球抗血栓新藥喜獲豐收。2015年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了兩個(gè)抗血栓類新藥，分別是第一三共的依度沙班(Edoxaban，Savaysa)和美國(guó)麥迪遜醫(yī)藥公司的坎格雷洛(Cangrelor，Kengreal)。與此同時(shí)，美國(guó)FDA還批準(zhǔn)了勃林格殷格翰公司的達(dá)比加群酯甲磺酸鹽的第4個(gè)適應(yīng)癥-防術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞;從而使全球抗血栓市場(chǎng)增添了新的活性因子。

2017年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了美國(guó)波托拉(Portola)生物公司的Xa因子抑制劑貝曲沙班(Betrixaban)膠囊，商品名Bevyxxa，用于防止心臟節(jié)律不規(guī)則人群中風(fēng)，主要針對(duì)心房一種可能致命的心臟不規(guī)則纖顫癥患者。這是繼利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班之后的第4個(gè)直接Xa因子抑制劑抗凝血藥，用于成人急性內(nèi)科疾病而住院的靜脈血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防，亦是替代華法林的惟一治療藥物，為治療抗血栓、抗凝房顫提供新的選擇。

結(jié)語(yǔ)新《國(guó)家醫(yī)保目錄》出臺(tái)后，政府又推進(jìn)了藥品談判、降價(jià)、進(jìn)醫(yī)保的連環(huán)策略;繼新藥利伐沙班之后，2017年醫(yī)保目錄抗血栓形成用藥中增加了達(dá)比加群酯、替格瑞洛、阿哌沙班、舒洛地特、阿加曲班、依替巴肽、吲哚布芬和磺達(dá)肝癸等八大新品，成功的進(jìn)入了醫(yī)保乙類，從而構(gòu)成了抗血小板凝聚抑制劑、直接Xa因子抑制劑、直接凝血酶抑制劑、肝素類、酶類、維生素K拮抗劑和其他抗血栓形成藥等七個(gè)小類31個(gè)西藥品種。

迄今為止，腦卒中仍是醫(yī)學(xué)上棘手的疾病。腦卒中指由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞，導(dǎo)致血液不能進(jìn)入大腦缺氧，引起腦組織損傷的一種疾病。臨床上抗血小板凝聚、抗凝、溶栓、神經(jīng)保護(hù)以及降血壓給藥是治療的主要手段。在剛性需求的拉動(dòng)下，推進(jìn)了市場(chǎng)的發(fā)展。據(jù)行業(yè)分析數(shù)據(jù)分析，預(yù)測(cè)國(guó)內(nèi)抗血栓中西藥總體用藥將達(dá)到300億元的市場(chǎng)規(guī)模。