如果說，Hospira公司開發(fā)的Remicade(類克，英夫利昔單抗，強(qiáng)生原研)生物類似藥2013年歐洲獲批并于2014年上市，對生物類似藥行業(yè)有標(biāo)志性意義;那么，今年3月美國批準(zhǔn)第一個(gè)生物類似藥諾華Sandoz的Zarxio(安進(jìn)Neupogen仿制藥)，并于9月在美國正式上市，對全球制藥行業(yè)而言則意味著一個(gè)重要拐點(diǎn)就此隱現(xiàn)。

到目前為止，由于大量小分子化學(xué)藥順利上市，制藥行業(yè)已然進(jìn)入專利懸崖時(shí)代。而生物原研藥，由于缺少相應(yīng)的或者合適的審批指南，短期之內(nèi)銷售額不會有過大的波動。

哪些門檻?

生物類似藥(Biosimilar)，又譯為“生物仿制藥”，其定義在不同國家間有所差異。美國(FDA)相關(guān)指南規(guī)定，生物類似藥和原研藥品之間應(yīng)該無臨床意義的差異;歐洲藥品管理局(EMA)規(guī)定二者應(yīng)該本質(zhì)上是相同的生物物質(zhì)。在中國，生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。

由于生物類似藥可以更好地滿足公眾對生物治療產(chǎn)品的需求，有助于提高生物藥的可及性和降低價(jià)格，許多國家都十分重視生物類似藥的研發(fā)和管理工作，全球已有20余個(gè)國家或組織制定了生物類似藥相關(guān)指南。

通常來說，原創(chuàng)的小分子化學(xué)藥品上市前需要經(jīng)過非常全面、系統(tǒng)的有效性和安全性臨床試驗(yàn)，仿制藥則可以免去這個(gè)復(fù)雜的過程，上市前只需顯示與原創(chuàng)產(chǎn)品具有相同的活性成分、純度和質(zhì)量，臨床方面最多按法規(guī)常規(guī)要求進(jìn)行人體生物等效性研究即可。

然而，生物類似藥卻僅僅包含生物藥的有效成分，目前各國的注冊技術(shù)要求和程序存在明顯差異。主要原因是生物藥分子量較大且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，需要通過生物過程工程(即Bioprocess engineering)，經(jīng)過細(xì)胞生物反應(yīng)器培養(yǎng)以及隨后的過濾、純化、病毒滅活/去除、超濾濃縮和罐裝制劑等復(fù)雜的工藝步驟制備而來，難以完全復(fù)制。同時(shí)，由于現(xiàn)有的分析方法有限，產(chǎn)品質(zhì)量尤其是生物學(xué)活性易受各種因素影響且不太穩(wěn)定，生物藥進(jìn)行“仿制”時(shí)需與上市的原創(chuàng)生物制品進(jìn)行全面的對比性研究，包括質(zhì)量、非臨床及臨床試驗(yàn)等，以充分確認(rèn)其安全性和有效性。因此，生物類似藥的開發(fā)的門檻遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化學(xué)藥，也需要更資深的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)以及龐大的資金支持。

孰得孰失?

那么到現(xiàn)在為止，發(fā)生了什么呢?

隨著生物類似藥的上市，必然會有一大批相關(guān)者受益。以美國為例，政府、私人支付機(jī)構(gòu)、患者和納稅人將在生物仿制藥大潮時(shí)代受益匪淺。

據(jù)美國國會預(yù)算辦公室估計(jì)，2013～2020年，由于《生物制品價(jià)格競爭和創(chuàng)新法案》(《Biologics Price Competition and Innovation Act(BPCIA)》)的實(shí)施，大約會給美國政府節(jié)約250億美元的費(fèi)用。這也意味著，未來10年，美國將有潛在450億美元的巨額儲蓄。假如其中有一半屬于私人支付者，那么政府層面大約可節(jié)省200億～250億美元。支付成本的降低可以轉(zhuǎn)換成更有競爭力的獎金，從而大大惠及美國公民。并且，更低的醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助費(fèi)用支出意味著稅務(wù)費(fèi)用可以被用來支持其他發(fā)展項(xiàng)目或福利用途。

然而，一些國際知名大藥企，包括艾伯維、羅氏和輝瑞等，會隨著市場形勢的變化受到不同程度的影響。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，僅僅針對艾伯維的修美樂(Humira，阿達(dá)木單抗，adalimumab)，就已經(jīng)有11個(gè)生物類似藥在研。修美樂為抗人腫瘤壞死因子(TNF)的人源化單克隆抗體，是人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合的二聚物，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等。截至目前，修美樂獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥達(dá)8個(gè)之多。修美樂最早由英國Cambridge Antibody Technology(CAT)與美國雅培公司聯(lián)合研制，2003年1月首次在美國上市，美國專利將在2016年過期。修美樂作為艾伯維的明星產(chǎn)品，是全球第一個(gè)獲批的抗腫瘤壞死因子(TNF-α)藥物，去年全球銷售額高達(dá)106億美元，位列榜首。

強(qiáng)生：Remicade重壓當(dāng)頭

強(qiáng)生制藥的主打生物藥品是Remicade，一種治療炎癥的單克隆抗體藥物，主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩氏病，其2013年全球銷售額達(dá)84億美元。

Remicade專利保護(hù)在2018年到期，目前收入大多數(shù)來自美國市場。Hospira公司的Remicade生物類似藥已經(jīng)在歐洲獲批上市，由Celltrion司負(fù)責(zé)推廣。

到目前為止，強(qiáng)生尚面臨相對較小風(fēng)險(xiǎn)。然而，強(qiáng)生最終必然要面對來自在研生物類似藥產(chǎn)品的競爭。

Celltrion公司已經(jīng)向FDA最新開辟的仿制藥申請通道提交申請，希望獲得授權(quán)在美國銷售Remicade的生物類似藥，目前正在等待FDA的答復(fù)。樂觀估計(jì)，明年該生物類似藥可能登陸美國市場。此外，今年2月，Hospira公司被輝瑞正式納入麾下，對強(qiáng)生也是一種壓力。

預(yù)計(jì)到2019年，Remicade的銷售額會降到目前的一半。除了Remicade，強(qiáng)生子公司Janssen Biotech還在開發(fā)其他生物制品，比如Simponi和Stelara，項(xiàng)目進(jìn)展順利，可以一定程度上抵消公司銷售額的下降。預(yù)計(jì)Simponi和Stelara合計(jì)銷售額到2020年會突破40億美元，二者因在專利保護(hù)期內(nèi)，可免受仿制品沖擊。

默沙東：繼續(xù)養(yǎng)尊處優(yōu)

默沙東(Merck & Co)的生物藥產(chǎn)品銷售額目前不算大，所以在生物仿制藥競爭中風(fēng)險(xiǎn)更小。然而情況正有所變化，因?yàn)槟硸|已經(jīng)開始大力在生物藥投入研發(fā)經(jīng)費(fèi)，以提高自己在生物藥領(lǐng)域的市場份額。

默沙東擁有Remicade在歐洲的市場推廣權(quán)利。由于Remicade的生物類似藥已在歐洲上市，預(yù)計(jì)銷售額會受到明顯影響。推測Remicade的銷售額會從2014年的23億美元縮減到2019年的12億美元。同時(shí)，要意識到默沙東超級重磅炸彈藥物Keytruda最近才上市，并將有多年的專利保護(hù)。

同時(shí)，公司正在與合作伙伴三星集團(tuán)旗下生物藥公司三星Bioepis合作聯(lián)手開發(fā)生物類似藥。目前，雙方合作開發(fā)的生物類似藥涵蓋免疫學(xué)、腫瘤學(xué)和糖尿病，已有5個(gè)生物仿制藥處于Ⅲ期臨床，分別為：SB2(Remicade，類克)、SB3(Herceptin，赫賽汀)、SB4(Enbrel，恩利)、SB5(Humira，修美樂)、MK-1293(Lantus，來得時(shí))的仿制品。雙方計(jì)劃在2015～2016年間提交這5種生物仿制藥的上市申請。根據(jù)協(xié)議，默沙東將負(fù)責(zé)特定國家的銷售，三星Bioepis負(fù)責(zé)研發(fā)及生產(chǎn)。默沙東擁有Humira和Remicade生物仿制藥除歐洲、俄國、土耳其以外市場的權(quán)利，并擁有Enbrel生物仿制藥除美國、歐洲、日本以外市場的權(quán)利，以及Lantus和Herceptin生物仿制藥的全球權(quán)利。預(yù)計(jì)這些可以抵消Remicade銷售額下降的影響。

目前默沙東應(yīng)該沒有銷售下滑的風(fēng)險(xiǎn)。相反，或許還會有令人滿意的增長。

BMS：風(fēng)險(xiǎn)在兩三年后

2014年，百時(shí)美施貴寶(BMS)超過30%的銷售額(大約52億美元)來自生物藥。主要包括其腫瘤和免疫治療藥物如Yervoy、Opdivo、Erbitux等。Opdivo和Yervoy均屬于腫瘤免疫療法。癌癥免疫療法是目前全球制藥領(lǐng)域最火熱的領(lǐng)域之一，各大公司紛紛通過自主研發(fā)或者并購、合作搶占該市場。

Yervoy(Ipilimumab)是能有效阻滯細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)的單克隆抗體。CTLA-4會影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細(xì)胞的能力。Yervoy的作用機(jī)制可能是幫助人體免疫系統(tǒng)識別、瞄準(zhǔn)并攻擊黑色素瘤癌細(xì)胞。FDA于2011年3月25日批準(zhǔn)Yervoy用于治療晚期黑色素瘤。

Opdivo能夠結(jié)合至活化T細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)受體PD-L1。繼今年4月一線治療黑色素瘤獲得巨大成功之后，BMS公司備受業(yè)界關(guān)注的免疫組合療法“Opdivo+Yervoy”在一線治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)方面也獲得了初步成功，預(yù)計(jì)不久的將來會有更出色的數(shù)據(jù)。

而盡管以上藥物目前都在專利保護(hù)期內(nèi)，但未來2～3年BMS公司還是有23億美元的銷售額面臨生物仿制藥的競爭。

羅氏：組合療法奮力抗?fàn)?/strong>