仿制藥審批難:拿到上市批件要六七年
核心提示:報(bào)道指出,我國一個(gè)創(chuàng)新藥從遞交臨床申報(bào)材料到拿到許可批件,一般需要18個(gè)月,堪稱世界之最。臨床審批曠日持久,已成為制約我國創(chuàng)新藥研發(fā)的最大瓶頸。
8月10日,人民日報(bào)第十七版(經(jīng)濟(jì)周刊版)刊發(fā)整版報(bào)道《創(chuàng)新藥臨床審批為何這么慢?》。
報(bào)道指出,我國一個(gè)創(chuàng)新藥從遞交臨床申報(bào)材料到拿到許可批件,一般需要18個(gè)月,堪稱世界之最。臨床審批曠日持久,已成為制約我國創(chuàng)新藥研發(fā)的最大瓶頸。
報(bào)道指出,破解創(chuàng)新藥臨床審批慢難題應(yīng)當(dāng)正本清源、改革創(chuàng)新:破除體制限制,讓藥審中心社會化;思想上解壓,摘掉終身負(fù)責(zé)制和第一責(zé)任人這兩個(gè)“緊箍咒”;摒棄仿制藥思維,制定符合創(chuàng)新藥特點(diǎn)和研發(fā)規(guī)律的審批流程;設(shè)立專門的創(chuàng)新藥審評部,對創(chuàng)新藥優(yōu)先審評。
“與創(chuàng)新藥相比,仿制藥的審評時(shí)間更長。”近日,記者在采訪中了解到,一個(gè)仿制藥的臨床審評時(shí)間平均3—4年,上市審批也差不多需要這么長時(shí)間。這意味著,一個(gè)仿制藥從遞交臨床申請到拿到上市批件,要用六七年甚至八九年。
“既要重視創(chuàng)新藥,也不能忽略仿制藥。”專家們指出,仿制藥審評時(shí)間過長引發(fā)的問題同樣不容小覷。
仿制藥待審任務(wù)堆積如山
《2014年度藥品審評報(bào)告》顯示,2014年國家食藥總局藥審中心接受新注冊申請8868個(gè),比上年增加了1258個(gè)。盡管去年他們完成了5261個(gè)注冊申請的技術(shù)審評,比上年增加了12.9%,但由于接受任務(wù)量較上年增加了16.5%,所以待審任務(wù)積壓量進(jìn)一步增加——截至2014年底,待審任務(wù)總量達(dá)到18597件,比上年同期增加了4362件。其中,仿制藥的待審任務(wù)占了絕大部分。
“如果照此下去,仿制藥的臨床待審任務(wù)就像一座越積越高的大山,讓人看著都害怕。”李寧說。
專家們指出,仿制藥審批時(shí)間過長,后果同樣很嚴(yán)重——
不能及時(shí)滿足百姓用藥需求。李寧、李衛(wèi)平指出,從理論上講,如果審評審批及時(shí),國外的專利藥今天過了專利保護(hù)期,我國的仿制藥第二天就可以上市。這不但保證了患者及時(shí)用藥,還大大減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān):第一個(gè)仿制藥上市后,價(jià)格只有專利藥的1/3;第二個(gè)、第三個(gè)仿制藥上市后,價(jià)格就分別只有專利藥的1/4和1/5。但由于審評的時(shí)間過長,國外的一些專利藥過期后我國的仿制藥還上不了市。
給藥企發(fā)展造成很大困難。郭云沛指出,雖然仿制藥的研發(fā)投入比創(chuàng)新藥少,但一個(gè)也得花幾百萬元甚至上千萬元。仿制藥的臨床申請遲遲得不到批準(zhǔn),無異于延長了上市時(shí)間,造成許多藥廠資金積壓、生產(chǎn)線閑置。
導(dǎo)致申報(bào)量越來越多,形成“越長越報(bào)、越報(bào)越長”的惡性循環(huán)。據(jù)李衛(wèi)平介紹,由于等待的時(shí)間太長,一些企業(yè)抱著“占座”的心理,研發(fā)還沒完成就去申報(bào)、排隊(duì),使本來就緊張的審評資源更加緊張。
據(jù)專家介紹,因?yàn)榍捌诘却臅r(shí)間太長、投入的經(jīng)費(fèi)太多,一些企業(yè)甚至想方設(shè)法在研發(fā)和臨床中造假,以求順利通過臨床和上市。
“仿制藥市場占比96%,不僅保障了我國百姓的基本用藥需求,其技術(shù)水平也是做創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)。”張象麟說,“此外,審評資源就這么多,仿制藥和創(chuàng)新藥就像捆在一根繩上的螞蚱,前者的審批積壓問題不解決,后者的審批也很難快起來。”
從根本上解決重復(fù)申報(bào)問題
為破解積壓難題,國家食藥總局最近采取了多項(xiàng)措施,包括——
加人。在120個(gè)編制的基礎(chǔ)上,今年新招了70位審評員。
加費(fèi)。5月27日,最新的《藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)》和實(shí)施細(xì)則出臺,收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)大幅上調(diào)。以國產(chǎn)新藥注冊收費(fèi)為例,調(diào)整后的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)從原來的3.5萬元上漲到62.4萬元,是此前的17.8倍。
對此,專家們認(rèn)為,上述措施固然有助于提高審評效率、限制低水平重復(fù)申報(bào),但很難從根本上解決問題。他們認(rèn)為,關(guān)鍵是要找準(zhǔn)病根、對癥下藥。
“除了審評人手少、注冊收費(fèi)低外,企業(yè)大量重復(fù)申報(bào)、擠占審評資源,是審評積壓的重要原因。”郭云沛說,在2013年新申報(bào)的2427個(gè)仿制藥申請中,已有20個(gè)以上批準(zhǔn)文號的有1039個(gè),占申請總量的42.8%;已有10個(gè)以內(nèi)批準(zhǔn)文號的為932個(gè),占申報(bào)總量的38.4%。“仿制藥重復(fù)申報(bào)可以說是觸目驚心,這個(gè)問題不解決,審評效率沒辦法提高。”
“我們還要問一下:仿制藥大量重復(fù)申報(bào)背后的根源是什么?進(jìn)來的審評事項(xiàng)都是必要的嗎?哪些好的制度應(yīng)該抓緊推行?”張象麟指出,“破解審評積壓問題應(yīng)該從根本上考慮、從制度上著手,除舊立新,該取消的就取消,該實(shí)行的就實(shí)行”。
應(yīng)取消生物等效性試驗(yàn)審批
臨床試驗(yàn)除了三期臨床,還有另外一種——仿制藥的生物等效性實(shí)驗(yàn)。簡單說來,該試驗(yàn)就是讓受試者在不同的時(shí)間服用等量的仿制藥樣品和被仿原研對照藥產(chǎn)品,然后檢測其血液濃度,計(jì)算、對比它們在人體內(nèi)活性成分吸收的程度和速度,從而評估仿制藥樣品是否達(dá)到審批要求。
對于生物等效性試驗(yàn),國際上都不要求審批,企業(yè)自己做就可以。但在我國,企業(yè)在做試驗(yàn)之前須先經(jīng)藥審中心審評,獲批后才可以進(jìn)行;企業(yè)做完試驗(yàn)之后,再提交有關(guān)數(shù)據(jù)和材料,進(jìn)行上市審評、審批。
早在十幾年前,李衛(wèi)平就呼吁取消生物等效性試驗(yàn)審批,但至今未被采納,其中一個(gè)主要原因,是擔(dān)心發(fā)生安全問題。
“生物等效性試驗(yàn)一般不會產(chǎn)生安全問題。”李衛(wèi)平說,試驗(yàn)用的原研對照藥是早就批準(zhǔn)上市的,安全性已經(jīng)通過臨床驗(yàn)證;仿制藥樣品是企業(yè)參照標(biāo)準(zhǔn)品研發(fā)的,受試者按臨床規(guī)格正常服用,發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的幾率非常低。
“臨床審批應(yīng)隨著制藥水平的發(fā)展而改變。”張象麟說,“30年前我國的制藥水平整體不高,我個(gè)人認(rèn)為這個(gè)試驗(yàn)的審批還是必需的,否則會出問題。但到了今天,我國所有藥廠的生產(chǎn)基地都達(dá)到GMP(產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)要求,仿制水平也普遍提高,生物等效性試驗(yàn)審批應(yīng)該放開了。”
“當(dāng)然,放開以后藥審中心要對企業(yè)提交的生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)嚴(yán)格審核。”李寧說,既要到醫(yī)院核查臨床數(shù)據(jù)的真實(shí)性,也要到企業(yè)去核查試驗(yàn)所用樣品是不是他們自己生產(chǎn)的。“一旦發(fā)現(xiàn)有造假行為,不僅對上市申請一票否決,還要進(jìn)行嚴(yán)厲懲罰,包括取消企業(yè)的申報(bào)資格、生產(chǎn)資格和臨床醫(yī)院的臨床資質(zhì)等,讓他們得不償失。”
“生物等效性試驗(yàn)審批放開,不僅為企業(yè)省去了三四年的等待時(shí)間、節(jié)約了可觀的審評資源,也會增強(qiáng)企業(yè)的責(zé)任心和自律性。”張象麟說,原來企業(yè)是“兩報(bào)兩批”——先報(bào)臨床再報(bào)上市,生物等效性試驗(yàn)由藥審中心把一次關(guān);改成“一報(bào)一批”后,企業(yè)自己做生物等效性試驗(yàn),做完后一塊報(bào)上市。如果數(shù)據(jù)不好或者造假,就會被一票否決,前面所有的投入就都打水漂了。“‘一報(bào)一批’造成的損失比‘兩報(bào)兩批’的損失更大,假如你是企業(yè),哪種方式更讓你認(rèn)真?一定是‘一報(bào)一批’,因?yàn)槟愕呢?zé)任更大、投入也更大。”
“在積壓的18500多件待審任務(wù)中,仿制藥生物等效性試驗(yàn)審評占了近1/3。”李寧說,光取消這一項(xiàng),藥審中心就會減少6000件左右的任務(wù)量。
應(yīng)實(shí)行上市許可人制度,放開委托生產(chǎn)
多位受訪者指出,在放開生物等效性試驗(yàn)審批的同時(shí),還應(yīng)放開委托生產(chǎn),實(shí)行上市許可人制度。
所謂上市許可人制度,就是指藥品上市許可的申請人既可自行生產(chǎn),也可委托具備條件的生產(chǎn)企業(yè)“代工”。該制度的核心,就是允許藥企接受委托加工。
我國則是把上市許可與生產(chǎn)許可捆綁在一起,藥品批準(zhǔn)文號只頒發(fā)給具有《藥品生產(chǎn)許可證》的生產(chǎn)企業(yè),不頒給個(gè)人和研發(fā)機(jī)構(gòu)。換句話說,研究機(jī)構(gòu)或科學(xué)家研制出新藥后必須自己投資建廠,不能委托企業(yè)生產(chǎn)。另一方面,企業(yè)不能接受委托生產(chǎn),要想生產(chǎn)藥就得自己研發(fā)、自己申請注冊。
“上市許可與生產(chǎn)許可‘捆綁’,造成了大量重復(fù)申報(bào)和重復(fù)建設(shè)。”張象麟說,我國現(xiàn)在有4700多家藥企,如果1家企業(yè)1年申報(bào)兩個(gè)產(chǎn)品,不就是9000多個(gè)嗎?因?yàn)椴荒芪猩a(chǎn),企業(yè)想上新產(chǎn)品得自己上生產(chǎn)線,如果賣得好,就會繼續(xù)擴(kuò)建;一旦生意不好,生產(chǎn)設(shè)備就閑在那兒,企業(yè)就得找新的仿制藥報(bào)——這是每年新增1000多件臨床申請的重要原因。
據(jù)統(tǒng)計(jì),目前我國藥企的設(shè)備閑置率在50%以上,造成了嚴(yán)重的虛假繁榮和大量的資金沉淀。
早在2007年,李衛(wèi)平就呼吁實(shí)行上市許可人制度。“實(shí)行這一制度后,大企業(yè)可以不必到處新建、擴(kuò)建生產(chǎn)線,把資金和精力放在產(chǎn)品研發(fā)、質(zhì)量管控、品牌維護(hù)上,小企業(yè)可以接受委托生產(chǎn),不必費(fèi)盡周折自己研發(fā)、自己申報(bào)——一舉兩得,何樂而不為?”
“實(shí)施許可人制度,是對新藥研發(fā)者的最大激勵。”宋瑞霖指出,目前我國涌現(xiàn)出許多做創(chuàng)新藥的研究機(jī)構(gòu)和研發(fā)型公司,他們的技術(shù)能力很強(qiáng),但缺乏資金、沒有生產(chǎn)基地。如果實(shí)行上市許可人制度、允許委托生產(chǎn),他們就可以把有限的資金和精力用在研發(fā)上。“實(shí)行上市許可人制度并不存在法律障礙。”他說,現(xiàn)行《藥品管理法》第十三條明確規(guī)定:經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門或者國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門授權(quán)的省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn),藥品生產(chǎn)企業(yè)可以接受委托生產(chǎn)藥品。
據(jù)了解,國家食藥總局下一步準(zhǔn)備在創(chuàng)新藥中開展上市許可人試點(diǎn)。對此,張象麟認(rèn)為,試點(diǎn)不應(yīng)只局限于創(chuàng)新藥——我國一年批的創(chuàng)新藥為數(shù)很少,只在創(chuàng)新藥中試行推廣價(jià)值不大。“目前最需要解決的是低水平重復(fù),為什么不在仿制藥這塊放開呢?”
應(yīng)制定中國的“橘皮書”,提高仿制標(biāo)準(zhǔn)
為遏制低水平重復(fù)申報(bào),業(yè)內(nèi)有一種聲音:對仿制藥進(jìn)行數(shù)量限制,同一個(gè)品種只允許前10家、20家報(bào)。
“重復(fù)不一定就是低水平,后申報(bào)的不一定比先申報(bào)的水平差。關(guān)鍵是要提高技術(shù)準(zhǔn)入門檻,把水平低的擋住。”宋瑞霖和張象麟指出,“卡”是典型的計(jì)劃經(jīng)濟(jì)思維,不僅有違公平的市場競爭,也不利于提高質(zhì)量、降低價(jià)格。他們建議:參照美國“橘皮書”(OrangeBook)的做法,推行統(tǒng)一的仿制高標(biāo)準(zhǔn)。
據(jù)宋瑞霖介紹,為鼓勵企業(yè)生產(chǎn)高質(zhì)量的仿制藥,美國藥監(jiān)局把仿制藥物的參比藥品信息納入“橘皮書”,包括其安全性、療效、專利保護(hù)狀態(tài)等各種信息;所有的仿制藥品必須嚴(yán)格按照“橘皮書”中所列的標(biāo)準(zhǔn)品模仿。“在我國,除了首仿要求按照創(chuàng)新藥的標(biāo)準(zhǔn)外,其余都是按‘國家標(biāo)準(zhǔn)’。而‘國家標(biāo)準(zhǔn)’又沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)品,在很大程度上加劇了重復(fù)申報(bào)。”
沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)品的另一個(gè)后果,是把仿制藥的水平拉低了。據(jù)介紹,一般而言,首仿只能做到原研藥的80%,二仿只能做到首仿的80%……如此一來,仿制藥的質(zhì)量和療效就會一代不如一代。
據(jù)醫(yī)藥界的一位知名院士介紹,國內(nèi)有數(shù)十家藥廠在仿制同一種胃藥,其中只有一家的療效和國外的差不多,其余的都是安全低效,甚至是安全無效。
專家指出,現(xiàn)在制定中國的“橘皮書”其實(shí)不難——國外的標(biāo)準(zhǔn)品可以比較容易地拿到。
“即使有困難,也可先指定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)品,要求所有仿制藥都必須參照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)品來,達(dá)不到要求的申請就不批。”宋瑞霖說,“這樣不僅會大幅減少低水平申報(bào),也會顯著提高仿制藥的質(zhì)量和水平。”
宋瑞霖舉例說,當(dāng)年搞GMP認(rèn)證,國內(nèi)許多企業(yè)抱怨:花錢太多、困難太大、做不到。“結(jié)果怎樣呢?強(qiáng)力推行之后,藥廠由原來的7000多家縮減到現(xiàn)在的4000多家,都通過了高標(biāo)準(zhǔn)的GMP認(rèn)證。”
“‘橘皮書’不是做不到,關(guān)鍵是要下決心。”宋瑞霖說。
責(zé)任編輯:露兒
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