生物制品的研發(fā)在新世紀進入到了快速發(fā)展時期，本文通過對2010年、2011年歐美批準生物制品回顧，希望為國內(nèi)制藥行業(yè)提供這一市場的信息。過去兩年歐美批準的生物制品其中一部分也開始在我國申報進口注冊，甚至獲得批準，預(yù)期未來幾年將會有更多的生物產(chǎn)品陸續(xù)在我國上市。

2010年和2011年，美國FDA和歐盟EMA共批準了19件生物制品的上市申請（見表1），其中，2010年更是批準了13件之多。然而與2009年歐美共批準20件生物制品的上市申請相比，2010年和2011年似乎還略顯遜色。在2010年和2011年的2年期間，歐美批準的生物制品（除去重復(fù)品種）共有16種，包括9種抗體、4種融合蛋白、3種酶以及酶抑制劑、激素和細胞集落刺激因子。就治療領(lǐng)域而言，癌癥與癌癥相關(guān)適應(yīng)癥有6種產(chǎn)品占比最多。

就產(chǎn)品表達系統(tǒng)而言，14種產(chǎn)品都來源于哺乳動物（主要是中國倉鼠卵巢）細胞株，2種是大腸桿菌表達，以昆蟲細胞為基礎(chǔ)的表達系統(tǒng)和轉(zhuǎn)基因系統(tǒng)各1種。整體而言，這些數(shù)字反映了哺乳動物表達系統(tǒng)在生物制藥生產(chǎn)中持續(xù)保持著優(yōu)勢。

抗體產(chǎn)品

9種抗體產(chǎn)品包括嵌合抗體、人源化抗體和完全人源化抗體等?？贵w產(chǎn)品的發(fā)展也經(jīng)歷多個階段，如最早的傳統(tǒng)雜交技術(shù)生產(chǎn)的第一代鼠源性抗體Scintimun。第一代的單克隆抗體（mAb）產(chǎn)品主要是在20世紀80年代和90年代初期上市的。后來由于鼠源性抗體產(chǎn)品（如免疫原性）的臨床缺點顯現(xiàn)，逐漸被工程抗體（嵌合/人源化/完全人源化）取代。鑒于Scintimun在體內(nèi)診斷的作用（不依賴于靶向效應(yīng)作用）和放射性標記產(chǎn)品，這些特點決定了該產(chǎn)品即使受到質(zhì)疑仍在應(yīng)用。

值得一提的是，Adcetri是一種可結(jié)合抗體和抗體藥物共軛物，可使抗體直接作用于被稱為CD30的淋巴瘤細胞的靶標，用于治療霍奇金淋巴瘤。其共軛毒素是抗癌劑monomethyl auristatin E（MMAE）。每個抗體分子平均可以結(jié)合四個MMAE分子?？贵w藥物共軛物與CD30 +表達細胞結(jié)合，然后進行胞吞，隨后通過蛋白水解釋放MMAE。 MMAE是一種微管破壞劑，通過與微管蛋白結(jié)合，破壞細胞內(nèi)的微管網(wǎng)絡(luò)，誘導(dǎo)細胞周期停滯和細胞凋亡，導(dǎo)致細胞的死亡。

融合產(chǎn)品

4種融合產(chǎn)品中，2種是基于FC融合蛋白產(chǎn)品（Eylea和Nulojix）。Nulojix用于腎移植的成年患者出現(xiàn)突發(fā)排異反應(yīng)，該藥是由2005年批準用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物Orneca演變而來。Orneca對一系列T淋巴細胞的活化具有負調(diào)控的作用。Nulojix是Orneca蛋白質(zhì)工程的版本，通過誘變和篩選確定的，具有與T淋巴細胞結(jié)合更強的親和力。

另外兩種融合產(chǎn)品Elonva和Provenge具有更新的機制。Elonva用于在某些生育治療中控制性卵巢刺激，是修飾后的重組人卵泡刺激素（FSH），人絨毛膜促性腺激素（hCG）β亞基羧基末端肽融合到FSHβ鏈。融合的產(chǎn)物仍保留其卵巢刺激的活性，但血液中消除半衰期有所改善。Provenge是治療無癥狀或輕度癥狀的轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌自體細胞免疫產(chǎn)品，是一種較為復(fù)雜的產(chǎn)品，有2個活性元件組成：自體抗原呈遞樹突狀細胞和重組融合蛋白PAP-GM-CSF。PAP-GM-CSF是由前列腺酸性磷酸酶(PAP)，即前列腺癌組織表達抗原，通過肽（甘氨酸，絲氨酸）連接器序列連接至粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF，免疫細胞激活劑）組成。

共軛產(chǎn)品

除了前面所述的Adcetris外，2010年和2011年還批準了另外2種采用體外共軛設(shè)計的蛋白質(zhì)合成產(chǎn)品，Krystexxal和Victoza，共軛的目的是為了延長產(chǎn)品在血清中的半衰期。用于治療痛風(fēng)的Krystexxa是一種尿酸特異性酶，它是聚乙二醇化產(chǎn)品，由重組修飾的哺乳動物尿酸鹽氧化酶(uricase)組成，通過遺傳工程修飾大腸桿菌株生產(chǎn)。尿酸酶被共價結(jié)合至聚乙二醇單甲醚[mPEG]（分子量10kDa）。用于治療2型糖尿病的Victoza是胰高血糖素樣肽1與C-14脂肪酸的共軛藥物。

“黃金期”到來

2010年，重組治療性蛋白全球累計銷量達到一個里程碑，市場突破了1000億美元大關(guān)，達到1070億美元。此外，同年30種生物制品的銷售額都超過10億美元，恩利（依那西普）更是坐上了頭把交椅，銷售額近73億美元。

在生物原料藥產(chǎn)品領(lǐng)域，2010年的產(chǎn)量相當(dāng)于約21萬噸純蛋白產(chǎn)品，幾乎2/3的份額，約13.5萬噸，是微生物系統(tǒng)（主要是胰島素）生產(chǎn)的，其余1/3是使用動物細胞培養(yǎng)（主要是單克隆抗體）。

在過去的近30年里，生物制品的批準率穩(wěn)步上升，當(dāng)然該類藥物的市場價值也日益顯現(xiàn)。其中最引人注目的變化之一就是，目前抗體為基礎(chǔ)的產(chǎn)品開始越來越顯示其優(yōu)勢。例如，在過去的5年期間，所有批準的生物制品中有1/3屬于抗體產(chǎn)品，全球排名前10位暢銷生物制品中，抗體藥物占據(jù)6席。同樣，生物制品的適應(yīng)癥領(lǐng)域也在發(fā)生著改變。如今，針對癌癥的產(chǎn)品占據(jù)著優(yōu)勢地位，而在整個80年代批準的9種生物產(chǎn)品中，只有2種是癌癥適應(yīng)癥。

另外，生物制藥行業(yè)的技術(shù)也在隨之發(fā)生著變化。20世紀80年代批準的生物產(chǎn)品絕大多數(shù)為非工程設(shè)計的第一代產(chǎn)品，主要是天然的人調(diào)節(jié)蛋白的相同氨基酸序列，如胰島素和人體生長激素等。 20世紀90年代見證了第一批工程產(chǎn)品（如速效與長效胰島素類似物的嵌合和人源化抗體以及聚乙二醇化產(chǎn)品）的批準?，F(xiàn)在，工程產(chǎn)品占據(jù)著主要的地位，如2010年和2011年批準的19件申請中，幾乎75％屬于工程產(chǎn)品。

生物制品領(lǐng)域正在迅速成熟，據(jù)估計，今年歐美國批準的新藥中，有20%~25％是生物制品。2012年，雅培的抗體產(chǎn)品Humira（阿達木單抗）預(yù)計銷售額將會達到90億美元，不久或?qū)⑷〈蜃顣充N藥物輝瑞的立普妥和賽諾菲/百時美施貴寶的波利維。

生物技術(shù)研究領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新的步伐繼續(xù)成倍增加。在未來25年內(nèi)，發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、批準的生物制品也許會超過行業(yè)的想象，中國因素也將成為全球生物制品公司研發(fā)的重要影響因素。