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2月18日據(jù)港交所披露，真實(shí)生物科技有限公司（以下簡稱“真實(shí)生物“）遞交上市申請(qǐng)書，中金公司為其獨(dú)家保薦人。這家成立于2012年的生物科技企業(yè)，以創(chuàng)新藥物研發(fā)為核心，專注于病毒感染、腫瘤及心腦血管疾病的藥物開發(fā)。
1、世界級(jí)的研發(fā)管理團(tuán)隊(duì)
真實(shí)生物擁有一支由國際藥物研發(fā)領(lǐng)域資深專家組成的研發(fā)管理團(tuán)隊(duì)。董事長、執(zhí)行董事、首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官杜錦發(fā)博士獲中國政府認(rèn)定為“國家特聘專家”，是曾獲得蓋倫獎(jiǎng)的丙肝治療藥物索非布韋的發(fā)明者之一，并參與該藥的研發(fā)工作。索非布韋被《細(xì)胞》雜志譽(yù)為當(dāng)代最重大的公共衛(wèi)生成就之一。
總裁兼首席商務(wù)官，黨群曾在默克、禮來等跨國藥企擔(dān)任高管，他既懂藥物設(shè)計(jì)與開發(fā)，又擅長對(duì)外商務(wù)合作，在真實(shí)生物主要負(fù)責(zé)上海研發(fā)中心管理與全球商務(wù)拓展。高級(jí)副總裁兼首席開發(fā)官，羅鋒博士，曾在羅氏、百時(shí)美施貴寶、強(qiáng)生等跨國藥企擔(dān)任高管，領(lǐng)導(dǎo)或支持了多項(xiàng)創(chuàng)新藥物的NDA計(jì)劃，其中最著名的有治療淋巴瘤的CD-19 ADC Loncastuximab tesirine、治療肺癌的EGFR抑制劑Abivertinib等等。
真實(shí)生物還有2位研發(fā)副總裁，郭昌月和李磐，前者在臨床及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域擁有超過30年經(jīng)驗(yàn)，深耕大分子藥物研發(fā)，他已于國際權(quán)威的學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了15篇高質(zhì)量的學(xué)術(shù)論文，并擁有多項(xiàng)發(fā)明專利。李磐主導(dǎo)小分子藥物研發(fā)，在創(chuàng)新藥研發(fā)方面擁有逾23年經(jīng)驗(yàn)，曾在美國Vertex Pharmaceuticals, Inc.任職多年，負(fù)責(zé)創(chuàng)新藥設(shè)計(jì)與合成。
2、具有獨(dú)創(chuàng)性的產(chǎn)品管線
數(shù)據(jù)來源：真實(shí)生物招股書
（1）全球唯一雙靶點(diǎn)抗HIV核苷藥
核心產(chǎn)品阿茲夫定作為1.1類原創(chuàng)新藥，2021年7月獲得國家藥監(jiān)局用于治療HIV感染附條件批準(zhǔn)上市，并于2022年7月獲得國家藥監(jiān)局用于治療COVID-19附條件批準(zhǔn)上市，成為首款中國公司研發(fā)的獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療COVID-19的口服抗病毒藥物。其在病毒感染治療領(lǐng)域展現(xiàn)了卓越的效果：不僅能夠抑制病毒的復(fù)制，還能通過增強(qiáng)免疫功能達(dá)到“標(biāo)本兼治”的效果，目前已累計(jì)銷售超過1,000萬瓶，其安全性與有效性在真實(shí)世界數(shù)據(jù)中及由獨(dú)立第三方發(fā)表的70篇論文中得到了證實(shí)。
目前，全球主流的HIV治療方法仍是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合療法（俗稱“雞尾酒療法”）。該療法通過多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的聯(lián)合使用，有效抑制病毒復(fù)制，從而控制病情進(jìn)展。然而，盡管某些新型藥物可以實(shí)現(xiàn)數(shù)月給藥一次，但其通常需要與其他每天服用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用。這種復(fù)雜的用藥方案對(duì)患者的依從性提出了較高要求，或影響治療效果。
由于阿茲夫定具有雙靶點(diǎn)和長效優(yōu)勢，其與CL-197聯(lián)用，能滿足完整的艾滋病雞尾酒療法的要素，相當(dāng)于兩種藥實(shí)現(xiàn)了三種作用機(jī)理的藥物同時(shí)發(fā)揮功效的作用，藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示PBMC中CL-197的活性成分的半衰期約168小時(shí)，有望實(shí)現(xiàn)每周一次口服用藥，而且這兩種藥物都是口服用藥，更為便捷的口服給藥方案將提高服藥依從性，改善臨床結(jié)果。
CL-197于2022年10月獲得IND批準(zhǔn)后，2023年8月開始I期臨床試驗(yàn)。截至最后實(shí)際可行日期，所有44名入組患者的臨床試驗(yàn)均已完成，正在分析收集的數(shù)據(jù)，計(jì)劃在2025年完成該I期試驗(yàn)。作為全球擴(kuò)張戰(zhàn)略的一部分，真實(shí)生物還計(jì)劃于海外法域提交CL-197的IND申請(qǐng)。
根據(jù)弗若斯特沙利文分析，到目前為止，全球艾滋病患者已超過4200萬，2030年預(yù)計(jì)超4800萬。全球HIV藥物市場由2018年的353億美元增長至2023年的431億美元，復(fù)合年增長率為4.1%。估計(jì)2030年將達(dá)到595億美元，2023年至2030年的復(fù)合年增長率為4.7%。
當(dāng)前的治療方案因“每日用藥、藥物毒副作用、治療費(fèi)用高、藥物耐藥性”等局限性，困擾著眾多艾滋病患者。當(dāng)前HIV藥物的研發(fā)側(cè)重于提高藥物安全性、有效性、耐藥性及簡化治療以提高藥物依從性。特別是，核苷類藥物作為世衛(wèi)組織推薦用于HIV感染患者所有一線抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的骨干藥物，在HIV藥物市場中占據(jù)十分重要的地位。阿茲夫定與CL-197聯(lián)用有望開發(fā)出全球首款全口服一周一次的艾滋病治療方案，在全球市場中具有巨大的潛力。
（2）全新的腫瘤適應(yīng)癥及聯(lián)合療法
① 具備雙重機(jī)制、高選擇性的核苷類抗腫瘤藥物
根據(jù)真實(shí)生物招股書披露，核心產(chǎn)品阿茲夫定還具備廣譜抗腫瘤活性，是過去30年來唯一一款具備雙重機(jī)制且具有高選擇性的核苷類抗腫瘤藥物。
臨床前的數(shù)據(jù)結(jié)果表明:阿茲夫定具備獨(dú)特的抗癌機(jī)制，作為一種高選擇性核苷類藥物，不僅可以通過終止腫瘤細(xì)胞的DNA鏈延長，并干擾參與細(xì)胞核酸合成的各類酶的活性來有效抑制癌細(xì)胞的增殖。同時(shí)，阿茲夫定還可以作為免疫調(diào)節(jié)劑，顯著降低腫瘤微環(huán)境中骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)的水平，促進(jìn)CD3+CD8+T、CD3+CD4+T細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞的浸潤和增殖，從而發(fā)揮抑瘤作用。并且與PD-1抗體聯(lián)合使用時(shí)具有明顯的協(xié)同增效作用。其通過抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，從而發(fā)揮雙重抗腫瘤作用：
- 阿茲夫定/PD-1的聯(lián)合療法用于治療肝癌和結(jié)直腸癌，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明已實(shí)現(xiàn)腫瘤100%消除；
- 在IIT實(shí)驗(yàn)上，接受末線治療后有進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者中，100%達(dá)到有效的疾病控制；
- 阿茲夫定/哆希替尼聯(lián)合療法用于治療非小細(xì)胞肺癌，動(dòng)物模型顯示腫瘤抑制率達(dá)到92.82%；
- 阿茲夫定單藥療法及阿茲夫定/CTX聯(lián)合療法治療血液腫瘤，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示單藥療法對(duì)血液腫瘤有明顯的抑制作用，并在聯(lián)合療法中實(shí)現(xiàn)腫瘤100%消除。
真實(shí)生物于2024年9月就阿茲夫定用于治療晚期實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)，國家藥監(jiān)局獲得IND批準(zhǔn)，并于2025年1月在上海啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)。公司于2024年11月提交阿茲夫定/哆希替尼的聯(lián)合療法用于治療非小細(xì)胞肺癌的IND申請(qǐng)。根據(jù)相關(guān)規(guī)定，對(duì)于擴(kuò)展的適應(yīng)癥，在藥物的安全性已有數(shù)據(jù)驗(yàn)證，在實(shí)際藥物獲批過程中將大大縮短上市時(shí)間，快速推向市場。
癌癥的高致死率是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)之一，尤其在中國，癌癥的發(fā)病率和死亡率均居高不下。肺癌一直是中國及全球發(fā)病率最高的癌癥類型，結(jié)直腸癌及肝癌亦是全球及中國發(fā)病率最高的十大癌癥。
在市場層面，2018年至2023年，腫瘤藥物的全球市場由1281億美元擴(kuò)張至2289億美元，復(fù)合年增長率為12.3%，并預(yù)計(jì)在2030年達(dá)到4198億美元，2023年至2030年的復(fù)合年增長率為9.1%；2023年中國腫瘤藥物市場由238億美元增加至341億美元，復(fù)合年增長率為7.2%，并預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到775億美元，復(fù)合年增長率為12.4%。
盡管全球及中國腫瘤藥物市場取得多項(xiàng)顯著進(jìn)展，耐藥性仍是重大挑戰(zhàn)。由于阿茲夫定具有廣譜抗腫瘤的優(yōu)勢，這也意味著，真實(shí)生物具備擴(kuò)展更多腫瘤適應(yīng)癥以及與其他藥物結(jié)合產(chǎn)生全新的聯(lián)合療法的絕對(duì)優(yōu)勢，能有效克服耐藥問題，為全球腫瘤患者帶來生存希望的同時(shí)，創(chuàng)造巨大的市場價(jià)值，前景無限廣闊。
② ZSSW-136：新一代“小分子藥物”+“新型毒素”的雙平臺(tái)
小分子PCC化合物ZSSW-136，真實(shí)生物研發(fā)團(tuán)隊(duì)利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)方法，突破傳統(tǒng)喜樹堿類藥物的結(jié)構(gòu)限制，改變母核結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)數(shù)百個(gè)全新結(jié)構(gòu)的新型TOPO1抑制劑分子，和多個(gè)具有新一代毒素性質(zhì)的候選化合物，擁有強(qiáng)大的全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)地位。
ZSSW-136展現(xiàn)出廣譜抗腫瘤活性，該藥物在克服常見抗腫瘤藥物耐藥性方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。臨床前研究表明，其對(duì)比伊立替康耐藥性腫瘤細(xì)胞的抑制效果是伊立替康的400倍。并且有望作為新型毒素廣泛應(yīng)用于各種XDC（如ADC、PDC、SMDC等）偶聯(lián)藥物項(xiàng)目，為應(yīng)對(duì)多種腫瘤的耐藥性提供了有效的解決方案。
過往數(shù)十年，使用最廣泛的TOPO1抑制劑是伊立替康，一種喜樹堿衍生物，已成為各種抗腫瘤聯(lián)合療法的骨干藥物。六十多年來，喜樹堿及其衍生物（如伊立替康）已被用作標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物。然而，喜樹堿類藥物的改良具有挑戰(zhàn)性，大多數(shù)現(xiàn)有藥物的核心結(jié)構(gòu)類型相同。喜樹堿藥物面臨原發(fā)性及治療后的耐藥性問題，這是全行業(yè)面臨的共同挑戰(zhàn)。
真實(shí)生物披露，其自主研發(fā)的新一代毒素可以解決耐藥問題，該毒素分子對(duì)比常用的ADC毒素（例如SN-38、DXd等喜樹堿類化合物）抗腫瘤活性相當(dāng)，但是成藥性更高（比如透膜性、非外排等）。在已發(fā)現(xiàn)多個(gè)候選毒素中，在耐DXd癌細(xì)胞株中的效力比DXd高出50倍以上。在ADC藥物中，毒素是其核心組成部分之一，主要起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。
ADC成為近年全球藥物研發(fā)領(lǐng)域的焦點(diǎn)，資本市場熱度持續(xù)攀升。2024年，全球ADC藥物市場規(guī)模達(dá)到130億美元，同比增長24%。而中國憑借在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新能力和政策支持，已成為全球ADC藥物研發(fā)第一梯隊(duì)，成為全球ADC“掃貨”的熱門熱場，持續(xù)輸出多筆海外授權(quán)交易。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2024年全年至少有14款國產(chǎn)ADC藥物達(dá)成海外授權(quán)交易，其中近一半藥物的交易總金額超過10億美元?？梢?，中國的ADC藥物市場無論是研發(fā)還是對(duì)外授權(quán)交易，都將進(jìn)入爆發(fā)期。
真實(shí)生物還計(jì)劃啟動(dòng)BD、對(duì)外合作工作來推廣新毒素技術(shù)平臺(tái)在各種XDC（ADC、PDC、SMDC等）偶聯(lián)藥物項(xiàng)目上的應(yīng)用，形成多種新藥，造?；颊?，同時(shí)通過授權(quán)費(fèi)用（如預(yù)付及里程碑付款）創(chuàng)造重大的商業(yè)價(jià)值。
3、強(qiáng)有力的商業(yè)化銷售
根據(jù)此次披露，真實(shí)生物已于2024年9月收回了阿茲夫定的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利，同時(shí)已自建一支規(guī)模為33人的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，采用線上和線下全渠道、策略性學(xué)術(shù)推廣模式來推廣及銷售阿茲夫定。自營的商業(yè)團(tuán)隊(duì)為真實(shí)生物未來更多的上市產(chǎn)品做商業(yè)化準(zhǔn)備，以帶來持續(xù)穩(wěn)定的銷售收入。
線上，真實(shí)生物已成功與中國幾家頭部電商平臺(tái)達(dá)成戰(zhàn)略合作，并成功實(shí)現(xiàn)銷售。
線下，阿茲夫定已實(shí)現(xiàn)醫(yī)療終端的廣泛覆蓋，這為真實(shí)生物打下穩(wěn)固的商業(yè)化基礎(chǔ)，阿茲夫定2023 年納入國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄，并在2024年成功續(xù)約，支付范圍和價(jià)格穩(wěn)定，這為產(chǎn)品的市場推廣和銷售提供了有力支撐。目前已覆蓋全國31個(gè)省市超5萬家醫(yī)療終端，新適應(yīng)癥獲批后無需重復(fù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)準(zhǔn)入程序，可提前2-3年時(shí)間進(jìn)入一線醫(yī)療終端實(shí)現(xiàn)銷售，大大提升了拓展適應(yīng)癥的市場競爭力。
4、未來已來
目前，中國醫(yī)藥創(chuàng)新主要集中在對(duì)現(xiàn)有藥物的改良優(yōu)化上，但創(chuàng)新能力正在穩(wěn)步提升。作為國內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域的新興力量，真實(shí)生物始終聚焦于原研創(chuàng)新藥，為臨床帶來更多突破性的治療方案。
真實(shí)生物計(jì)劃通過本次募資，繼續(xù)加大在HIV及腫瘤藥物的研發(fā)投入，并加速阿茲夫定及其他候選藥物的臨床進(jìn)程，力求在未來幾年進(jìn)入更多國際市場。此次港股上市募集的資金，將為其注入強(qiáng)大動(dòng)力，加速推進(jìn)其在抗腫瘤、抗病毒等領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)程，加速成為具有全球影響力的創(chuàng)新藥公司。
憑借核心產(chǎn)品的市場基礎(chǔ)、多元化的研發(fā)布局以及技術(shù)創(chuàng)新能力，真實(shí)生物，未來已來?。ㄎ恼聛碓矗焊衤R）
